【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑及其制備方法和應(yīng)用，屬于醫(yī)藥。
技術(shù)介紹
1、急性髓系白血病(acute?myeloid?leukemia，aml)是由造血系統(tǒng)的細(xì)胞異常增殖、克隆以及分化引起的，其特征是遺傳異質(zhì)性。盡管aml的治療策略有了顯著改善，從強(qiáng)化化療(阿糖胞苷+蒽環(huán)類藥物)到靶向小分子藥物，但由于耐藥和疾病復(fù)發(fā)的問題，aml的治療前景仍然黯淡。其中，fms樣酪氨酸激酶3(flt3)突變與不良臨床結(jié)果和治療耐藥性的產(chǎn)生密切相關(guān)，尤其是在復(fù)發(fā)/難治性aml(r/r?aml)患者中。在此基礎(chǔ)上，flt3抑制劑和其他抗aml藥物的聯(lián)合使用是一種常用的應(yīng)對(duì)策略以解決耐藥、提高療效，改善aml患者的總體生存期(os)，例如雙聯(lián)療法和三聯(lián)療法。前者以吉瑞替尼與7+3誘導(dǎo)化療(nct02236013)、吉瑞替尼與阿扎胞苷(nct02752035)、吉特替尼與維奈妥拉(nct03625505)為代表；后者包括吉特替尼、阿扎胞苷和維奈妥拉聯(lián)合用藥(nct05520567)，以及奎扎提尼、地西他濱和維奈妥拉聯(lián)合用藥(nct03661307)。近年來，相關(guān)研究報(bào)道了flt3和組蛋白去乙酰化酶(hdac)的協(xié)同抑制可以增強(qiáng)對(duì)flt3突變的aml細(xì)胞的治療反應(yīng)并減輕耐藥性。這些結(jié)果表明flt3和hdac的雙重抑制有望成為一種治療flt3驅(qū)動(dòng)的aml的有效策略。
2、flt3是一種受體酪氨酸激酶(rtk)，在調(diào)節(jié)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，包括janus激酶(jak)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活因子轉(zhuǎn)錄5(stat5)、磷脂酰肌醇3
3、雖然flt3和hdac抑制劑聯(lián)合使用在治療aml中具有一定的優(yōu)勢(shì)，但潛在的不利藥物-藥物相互作用限制了協(xié)同作用的實(shí)現(xiàn)，如復(fù)雜的給藥方案和對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的負(fù)面影響。相比之下，flt3/hdac雙靶抑制劑可規(guī)避這些潛在的缺點(diǎn)。但目前已報(bào)道的flt3/hdac雙靶抑制劑與單一的flt3抑制劑相比沒有顯著的治療優(yōu)勢(shì)。
4、因此，研發(fā)一種高效的flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑具有重要的臨床意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本專利技術(shù)提供一種flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑及其制備方法和應(yīng)用。本專利技術(shù)是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
2、flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者其立體異構(gòu)體，其特征在于，所述flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑具有式i所示的結(jié)構(gòu)：
3、
4、式i中，r1為羥基或2-氨基苯基，
5、x為芳香雜環(huán)或以下連接基團(tuán)之一：
6、
7、a為以下結(jié)構(gòu)之一：
8、
9、r2為氫原子或以下結(jié)構(gòu)之一
10、
11、根據(jù)本專利技術(shù)優(yōu)選的，所述flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑式i中，
12、r1為羥基或2-氨基苯基；
13、x為以下連接基團(tuán)之一：
14、
15、a為哌嗪基或哌啶-4-基哌嗪基；
16、r2為四氫吡喃氨基。
17、flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑選自以下化合物其中之一：
18、6-乙基-3-((4-(4-(4-(5-(羥氨基)-5-氧代戊酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(11a)；
19、6-乙基-3-((4-(4-(4-(6-(羥氨基)-6-氧代己酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(11b)；
20、6-乙基-3-((4-(4-(4-(6-(羥氨基)-6-氧代庚酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(11c)；
21、6-乙基-3-((4-(4-(4-(8-(羥氨基)-8-氧代辛酰基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(11d)；
22、6-乙基-3-((4-(4-(4-(6-(羥氨基)-6-氧代己基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(11e)；
23、6-乙基-3-((4-(4-(4-(7-(羥氨基)-7-氧代庚基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(11f)；
24、6-乙基-3-((4-(4-(4-(8-(羥氨基)-8-氧代辛基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(11g)；
25、6-乙基-3-((4-(4-(4-(4-(羥基氨甲酰基)芐基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(11h)；；
26、(e)-6-乙基-3-((4-(4-(4-(4-(3-羥氨基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)芐基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(11i)；
27、(e)-6-乙基-3-((4-(4-(4-(4-((4-(3-羥氨基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)芐基)氨甲酰基)芐基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)氨基)-5-((四氫-2h-吡喃-4-基)氨基)吡嗪-2-甲酰胺(11j)；
28、2本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.FLT3-HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者其立體異構(gòu)體，其特征在于，所述FLT3-HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑具有式I所示的結(jié)構(gòu)：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的FLT3-HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者其立體異構(gòu)體，其特征在于，所述FLT3-HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑式I中，
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的FLT3-HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者其立體異構(gòu)體，其特征在于，F(xiàn)LT3-HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑選自以下化合物其中之一：
4.權(quán)利要求1所述的FLT3-HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑的制備方法，包括步驟如下：
5.權(quán)利要求1所述的FLT3-HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑的制備方法，所述制備方法包括以下任一方法：
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的的制備方法，其特征在于，化合物11a-11j制備過程中，
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的的制備方法，其特征在于，化合物14、17a、17b制備過程中，
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的的制備方法，其特征在于，化合物25a-q制備過程中，
9.一種藥物組合物，含有
10.權(quán)利要求1所述的FLT3-HDAC雙靶點(diǎn)抑制劑在制備治療與靶點(diǎn)有關(guān)的腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用，所述的腫瘤為肺癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、皮膚癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、食管癌、胃腸道癌、鼻咽癌、白血病、骨髓瘤。
...【技術(shù)特征摘要】
1.flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者其立體異構(gòu)體，其特征在于，所述flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑具有式i所示的結(jié)構(gòu)：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者其立體異構(gòu)體，其特征在于，所述flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑式i中，
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者其立體異構(gòu)體，其特征在于，flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑選自以下化合物其中之一：
4.權(quán)利要求1所述的flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑的制備方法，包括步驟如下：
5.權(quán)利要求1所述的flt3-hdac雙靶點(diǎn)抑制劑的制備方法，所述制備方法包括以下...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：侯旭奔，方浩，趙維，常英杰，李雪，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：山東大學(xué)，
類型：發(fā)明
國別省市：
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