【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于有機化合物合成與醫藥應用，具體涉及一種吲哚3-酰胺類衍生物及其制備方法與作為登革病毒抑制劑的應用。
技術介紹
1、登革熱是世界范圍內增長最快的蚊媒病毒性疾病之一，被世界衛生組織視為衛生重點。登革病毒(denv)通過埃及伊蚊、白紋伊蚊傳播，具有四種不同的血清型(denv-1、denv-2、denv-3和denv-4)。目前，登革熱在世界衛生組織非洲、美洲、東地中海、東南亞和西太平洋地區的100多個國家中已成為地方性流行病，并且正在向歐洲、東地中海和南美洲的新地區擴散。其中，美洲、東南亞和西太平洋地區受影響最為嚴重，亞洲大約承擔了全球登革熱疾病負擔的70％。但目前為止，還沒有抗病毒藥物可用于預防或治療登革熱。因此，新型高效、低毒登革病毒抑制劑的開發是藥物研發領域的迫切任務。
技術實現思路
1、針對現有技術的不足，本專利技術提供了一種吲哚3-酰胺類衍生物及其制備方法，本專利技術還提供了吲哚3-酰胺類衍生物作為登革病毒抑制劑的應用。
2、本專利技術的技術方案如下：
3、1.吲哚3-酰胺類衍生物
4、本專利技術的吲哚3-酰胺類衍生物或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，是具有如下通式i所示的結構：
5、
6、其中，
7、r1，r2，r3，r4，r5各自獨立的為：h，鹵素，硝基，氰基，c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，c1-c6烷硫基，c1-c6磺酰基，c2-c6烯基，c3-c6環烷基，oc3-c6環烷基，三氟甲基
8、t為：取代苯環、取代吡啶環、取代嘧啶環、取代萘環、各種取代的六元雜環、各種取代的五元雜環、各種取代的六元并五元雜環、各種取代的六元并六元雜環、各種取代的五元并五元雜環、各種取代的苯并五元雜環或各種取代的苯并六元雜環；所述的取代基選自：h，鹵素，硝基，氰基，c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，c1-c6烷硫基，c1-c6磺酰基，c2-c6烯基，c3-c6環烷基，oc3-c6環烷基，三氟甲基，三氟甲氧基；
9、x為：n或c(u)；
10、y為：n或c(v)；
11、z為：n或c(w)；
12、其中u，v和w各自獨立的選自：h，鹵素，硝基，氰基，c1-c6烷基，c1-c6烷氧基，c1-c6烷硫基，c1-c6磺酰基，c2-c6烯基，c3-c6環烷基，oc3-c6環烷基，三氟甲基，三氟甲氧基；
13、根據本專利技術優選的，
14、r1，r2，r3，r4各自獨立的為：h，f，cl，br，i，me，ome，oh,cn，no2,nh2,cf3，ocf3，conh2，so2ch3或so2nh2；
15、r5為：br，sch3或so2ch3；
16、t為具有通式(a)的取代苯環：
17、
18、其中，r6，r7各自獨立的為：h，f，cl，br，i，me，ome，oh,cn，no2,nh2,cf3，ocf3，conh2，so2ch3,so2nh2,或och2ch2oh；
19、根據本專利技術優選的，所述化合物的藥學上可接受的鹽是鈉鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽。
20、根據本專利技術進一步優選的，通式i所示的吲哚3-酰胺類衍生物是如下化合物之一：
21、
22、2.吲哚3-酰胺類衍生物的制備方法
23、吲哚3-酰胺類衍生物的制備方法，步驟如下：以化合物a和化合物b為起始原料，二氯甲烷為溶劑，在還原劑三乙酰氧硼氫化鈉的作用下還原胺化生成中間體化合物c；化合物c和化合物d在四氫呋喃溶劑中，以氯化亞砜作為酰氯試劑通過酰氯法酰胺縮合生成目標產物i。
24、合成路線如下：
25、
26、試劑及條件：(i)三乙酰氧基硼氫化鈉，冰醋酸，二氯甲烷，室溫；(ii)氯化亞砜，三乙胺，n,n-二甲基甲酰胺，密封管，25-78℃。
27、r1，r2，r3，r4，r5，x，y，z，t同上述通式i所示。
28、本專利技術所述的室溫是指20-30℃。
29、3.吲哚3-酰胺類衍生物的應用
30、本專利技術公開了吲哚3-酰胺類衍生物抗登革病毒活性篩選結果及其作為登革病毒抑制劑的首次應用。通過實驗證明本專利技術的吲哚3-酰胺類衍生物可作為登革病毒抑制劑用于制備抗登革病毒藥物。
31、目標化合物的抗登革病毒活性和毒性實驗
32、對按照上述方法合成的吲哚3-酰胺類衍生物進行了抗登革病毒的活性篩選，它們的抗病毒活性和毒性數據列于表1中，以nitd008為陽性對照。
33、由表1可以看出，本專利技術的吲哚3-酰胺類衍生物是一系列結構新穎的登革病毒抑制劑，表現出顯著的抗登革病毒活性。其中化合物ya09，ya13的抗登革病毒活性尤為突出，遠遠優于陽性對照nitd008，且細胞毒性很低(cc50>100μm)，具有進一步的研發價值。
34、本專利技術的吲哚3-酰胺類衍生物是一系列結構新穎的登革病毒抑制劑，可作為抗登革病毒先導化合物加以利用。
35、本專利技術的吲哚3-酰胺類衍生物可作為登革病毒抑制劑應用。具體地說，作為登革病毒抑制劑用于制備抗登革病毒藥物。
36、一種抗登革病毒藥物組合物，包括本專利技術的吲哚3-酰胺類衍生物和一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。
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1.吲哚3-酰胺類衍生物或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，是具有如下通式I所示的結構：
2.如權利要求1所述的吲哚3-酰胺類衍生物，其特征在于：
3.如權利要求1所述的吲哚3-酰胺類衍生物，其特征在于所述化合物的藥學上可接受的鹽是鈉鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽。
4.如權利要求1或2所述的吲哚3-酰胺類衍生物，其特征在于是如下化合物之一：
5.如權利要求1所述的吲哚3-酰胺類衍生物的制備方法，其特征在于步驟如下：
6.一種如權利要求1-3任一項所述化合物在制備抗登革病毒藥物中的應用。
7.一種藥物組合物，包含權利要求1-3任一項所述化合物和一種或多種藥學上可接受載體或賦形劑。
【技術特征摘要】
1.吲哚3-酰胺類衍生物或其藥學上可接受的鹽、酯或前藥，是具有如下通式i所示的結構：
2.如權利要求1所述的吲哚3-酰胺類衍生物，其特征在于：
3.如權利要求1所述的吲哚3-酰胺類衍生物，其特征在于所述化合物的藥學上可接受的鹽是鈉鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽或檸檬酸鹽。
4.如權利要求1或2所述...
【專利技術屬性】
技術研發人員：康東偉，楊悅，劉新泳，鐘武，趙法寶，
申請(專利權)人：山東大學，
類型：發明
國別省市：
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