【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于有機合成領域，具體涉及重要的藥物輔料植物源膽固醇關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法。
技術介紹
1、植物源膽固醇是一種來源廣泛且多樣的天然物質，主要存在于植物中，尤其是富含植物固醇的植物油、堅果、種子和豆類中。其結構與動物膽固醇相似，但具有不同的生理效應，相對于動物源膽固醇，植物源膽固醇使用的傳染風險更小，其被廣泛研究用于降低血液中的膽固醇水平，幫助減少心血管疾病的風險，它們通過抑制腸道對膽固醇的吸收來發揮作用。本專利技術所使用的原料ba（bisnoralcohol）又稱雙降醇或黃體酮中間體，是一種外觀呈白色至淡黃色針狀結晶或結晶性粉末的植物提取物，來源于油脂工藝下腳料植物甾醇發酵所得，是一種植物源的綠色原料，目前年產量達千噸級，價格便宜，能夠很好的避免現有技術中動物源膽固醇可能存在致病菌和病毒感染的風險。
2、目前從天然植物中提取植物源膽固醇非常困難、產量低且純度差，難以滿足藥品市場的需求。而20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮是合成植物源膽固醇的關鍵中間體，化合物的合成方法是整個合成路線的關鍵技術步驟，目前大多采用的合成方法均為化學合成法。因此，開發溫和高效的植物源膽固醇的關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮（化合物2）合成新方法是解決植物源膽固醇生產成本以及環境污染問題，實現其工業化生產的關鍵。
3、20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的化學合成報道主要有以下方法。
4、以ba為原料，nbs/ncs作氧化劑，2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物作助氧化劑，以摩爾
5、
技術實現思路
1、針對現有技術存在的問題，本專利技術提供一種20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法。該方法使用鐵鹽，助氧化劑2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物，相轉移催化劑三乙基芐基氯化銨通過氧氣將羥基氧化成醛，廉價的氧氣源，都為催化量的助氧化劑和相轉移催化劑使得該反應具有反應成本低廉，反應過程安全溫和等優點，降低了能耗成本，相對其他氧化方法更加環境友好。且在實際植物源膽固醇的合成路線中，由于該步驟收率高，純度高(純度達99.10%)，所以在相關路線中無需進一步純化便可以直接進行下一步反應。
2、為了解決以上技術問題，提出的技術方案如下：合成化合物2，以ba為原料，溶劑，氧化劑為氧氣，助氧化劑為2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物，鐵鹽，相轉移催化劑，室溫攪拌3-12h。反應畢，加入五水合硫代硫酸鈉溶液，5-10℃攪拌15-30min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物2其反應路線如下所示：
3、?。
4、所述的鐵鹽選自fec12、febr2、feso4、fe2(so4)3、fec13、febr3中的一種，優選地，為fecl3。
5、所述的ba原料與鐵鹽當量比為1:(0.8-2.0)。優選地，為1:1。
6、所述的ba原料與2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物的當量比為1?:(0.01-0.03)，優選地，為1:0.01。
7、所述的ba原料與三乙基芐基氯化銨的當量比為1:(0.01-0.06)。優選地，為1:0.05。
8、所述的反應溫度范圍是0-35℃，優選地，為25℃。所述的溶劑選自乙腈、二氯甲烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺中的任意一種，優選地，為二氯甲烷。
9、所述的反應時間為3-12h，優選地，為6h。
10、優選的，所述的鐵鹽為fecl3，所述的溶劑為二氯甲烷，反應溫度為25℃，反應時間為6h；所述的ba原料與鐵鹽當量比為1:1；所述的ba原料與2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物的當量比為1:0.01；所述的ba原料與三乙基芐基氯化銨的當量比為1:0.05。
11、優選的，在schlenk瓶中依次加入二氯甲烷（500ml）、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物（230mg，1.5mmol）、fec13（24.3g，150mmol）、三乙基芐基氯化銨（1.70g，7.5mmol）和ba（49.6g，150mmol），氧氣球為氧源，在25℃下攪拌反應6h，tlc檢測反應完畢后，加入五水合硫代硫酸鈉溶液（11.2g五水合硫代硫酸鈉/220ml水），5-10℃攪拌30min，分液，水相用二氯甲烷（200ml×2）萃取，合并有機層，用飽和食鹽水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物2（白色固體49.12g，摩爾收率99.13%）。
12、有益效果：
13、本專利技術使用相轉移催化劑催化氧氣氧化羥基為醛，具有反應成本低廉，反應過程安全溫和，反應速率快，副反應少，收率高的優點，且無需進一步純化可以直接進行下一步反應，降低了能耗成本，相對其他氧化方法具有環境友好度。
14、20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮（化合物2）的制備方法，其中改變三乙基芐基氯化銨的添加量，鐵鹽的種類，fecl3的添加量，2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物的添加量，溫度和時間，具體結果見表1-表6。實施例1中2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物的添加量為0.01eq，fecl3的添加量為1eq，三乙基芐基氯化銨的添加量為0.05eq，溫度為25℃，時間為6h時化合物2收率為最佳，為99.13%。
15、對比實施例1、4、5、6發現在不同的相轉移催化劑進行反應下，實施例1中三乙基芐基氯化銨的反應效果最好，化合物2收率為99.13%。
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1.一種制備植物源膽固醇關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于?:合成化合物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮，以21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(BA)為原料，添加反應溶劑，鐵鹽，相轉移催化劑為三乙基芐基氯化銨，氧化劑為氧氣，助氧化劑為2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)，室溫攪拌3-12h；反應完成后，加入五水合硫代硫酸鈉溶液，5-10℃攪拌15-30min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機層，用飽和食鹽水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮，其反應路線如下?：
2.根據權利要求1所述的制備植物源膽固醇關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于，所述鐵鹽選自FeC12、FeBr2、FeSO4、Fe2(SO4)3、FeC13、FeBr3中的一種。
3.根據權利要求1所述的制備植物源膽固醇關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于，所述的BA原料與鐵鹽當量比為1:0.8-2.0。
4.根據權利要求1所述的制
5.根據權利要求1所述的制備植物源膽固醇關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于，所述的BA原料與三乙基芐基氯化銨的當量比為1:0.01-0.06。
6.根據權利要求1所述的制備植物源膽固醇關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于，所述的反應溶劑選自乙腈、二氯甲烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺中的任意一種。
7.根據權利要求1所述的制備植物源膽固醇關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于，所述的BA與相轉移催化劑當量比為1?:0.03-0.06。
8.根據權利要求1所述的制備植物源膽固醇關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于，?所述的鐵鹽為FeCl3，所述的反應溶劑為二氯甲烷，反應溫度為25℃，反應時間為6h；所述的BA與FeCl3，2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物和三乙基芐基氯化銨當量比為1：1：0.01：0.05。
9.根據權利要求1所述的制備植物源膽固醇關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于，在Schlenk瓶中依次加入二氯甲烷（500ml）、2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物（230mg，1.5mmol）、FeC13（24.3g，150mmol）、三乙基芐基氯化銨（1.7g，7.5mmol）和BA（49.6g，150mmol），氧氣球為氧源，在25℃下攪拌反應6h，TLC檢測反應完畢后，加入五水合硫代硫酸鈉溶液（11.2g五水合硫代硫酸鈉/220ml水），5-10℃攪拌30min，分液，水相用二氯甲烷（200ml×2）萃取，合并有機層，用飽和食鹽水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物2（白色固體49.1g，摩爾收率99.13%）。
...【技術特征摘要】
1.一種制備植物源膽固醇關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于?:合成化合物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮，以21-羥基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(ba)為原料，添加反應溶劑，鐵鹽，相轉移催化劑為三乙基芐基氯化銨，氧化劑為氧氣，助氧化劑為2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(tempo)，室溫攪拌3-12h；反應完成后，加入五水合硫代硫酸鈉溶液，5-10℃攪拌15-30min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機層，用飽和食鹽水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮，其反應路線如下?：
2.根據權利要求1所述的制備植物源膽固醇關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于，所述鐵鹽選自fec12、febr2、feso4、fe2(so4)3、fec13、febr3中的一種。
3.根據權利要求1所述的制備植物源膽固醇關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于，所述的ba原料與鐵鹽當量比為1:0.8-2.0。
4.根據權利要求1所述的制備植物源膽固醇關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于，所述的ba原料與2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物的當量比為1:0.01-0.03。
5.根據權利要求1所述的制備植物源膽固醇關鍵中間體20-甲酰基孕甾-4-烯-3-酮的合成方法，其特征在于，所述的ba原料與三乙基芐基氯化銨的當量比為1:0.01-0.06。
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