【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及獸藥，尤其涉及一種斐濟(jì)堿衍生物的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、隨著畜牧業(yè)生產(chǎn)規(guī)模化程度的不斷提高，對高效、低毒、低殘留的動物藥物的需求日益劇增。
2、奶牛乳腺炎是奶牛乳腺在化學(xué)、物理、微生物等因素刺激下導(dǎo)致的乳房炎癥，可分為臨床型、亞臨床型和非臨床型乳腺炎，屬于奶牛較為常見的一種多發(fā)病。目前，抗生素是奶牛乳腺炎的首選治療藥物，主要通過注射抗菌藥物及乳房灌注治療，但其對環(huán)境性致病菌如大腸桿菌引起的乳腺炎，效果不明顯，還存在單一藥物抗菌譜不夠廣、耐藥性、藥物殘留蓄積、腸道菌群失調(diào)等問題。
3、猶他大學(xué)ireland研究小組和康奈爾大學(xué)clardy研究小組共同發(fā)現(xiàn)了一種從海綿中提取分離得到的紅色活性生物堿斐濟(jì)堿（fascaplysin，其結(jié)構(gòu)式如式1所示），該化合物具有多種生物活性，包括抗腫瘤、抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒、抗瘧疾、抑制膽堿酯酶等，其立體結(jié)構(gòu)為平面五元環(huán)。臨床前藥理學(xué)研究表明斐濟(jì)堿可以作為一種cdk4抑制劑，雖然其抑制腫瘤細(xì)胞效果明顯，但是斐濟(jì)堿在抗癌作用中選擇性不強(qiáng)，如果想把該類化合物作為抗癌候選藥物將非常困難，因此尋找一種該類藥物的新用途非常重要。
4、
5、式1。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、針對上述問題，本專利技術(shù)提供一種斐濟(jì)堿衍生物的應(yīng)用，該斐濟(jì)堿衍生物的抗菌作用明顯，可以作為一種用于治療奶牛乳腺炎的新獸藥。
2、為解決上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)采用了如下的技術(shù)方案：
3、第一方面，本專利技術(shù)提供一種斐
4、
5、式i。
6、相對于現(xiàn)有技術(shù)，本專利技術(shù)提供的斐濟(jì)堿衍生物的應(yīng)用，式i所示的斐濟(jì)堿衍生物屬于天然中藥的衍生物，保留了斐濟(jì)堿的五環(huán)母核，同時在母核上引入不同取代基，通過藥學(xué)初步試驗(yàn)證明，該化合物具有化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、生物利用度高、低殘留、無耐藥性、毒副作用小的特點(diǎn)，有望作為一類新獸藥用于治療奶牛乳腺炎。
7、優(yōu)選的，所述斐濟(jì)堿衍生物以1,2,3,4-四氫-β-咔啉-1-羧酸與對甲氧基苯酰氯為原料，經(jīng)過酰化反應(yīng)制得。
8、需要說明的是，本專利技術(shù)對1,2,3,4-四氫-β-咔啉-1-羧酸與對甲氧基苯酰氯的來源不做限定，可以通過常規(guī)方法制備得到。上述合成斐濟(jì)堿衍生物的反應(yīng)式如式2所示：
9、
10、式2。
11、優(yōu)選的，所述斐濟(jì)堿衍生物的制備方法包括以下步驟：
12、將1,2,3,4-四氫-β-咔啉-1-羧酸和堿加入1,4-二氧六環(huán)中，于-22℃~-17℃加入對甲氧基苯酰氯后，升至10℃~35℃進(jìn)行酰化反應(yīng)，然后加酸進(jìn)行析晶，重結(jié)晶，得斐濟(jì)堿衍生物。
13、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述1,2,3,4-四氫-β-咔啉-1-羧酸與所述對甲氧基苯酰氯的摩爾比為1:(1~1.4)，更優(yōu)選為1:1.2。
14、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述堿包括1.8mol/l~2.2mol/l的氫氧化鈉水溶液，所述酰化反應(yīng)的ph=7~9，更優(yōu)選為ph=7.5~8.5。
15、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述1,2,3,4-四氫-β-咔啉-1-羧酸與所述1,4-二氧六環(huán)的摩爾體積比為1mmol:(4~6)ml。
16、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述酰化反應(yīng)的溫度為15℃~25℃，酰化反應(yīng)時間為6h~20h（更優(yōu)選為10h~14h）。
17、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述酸包括4.8mol/l~5.2mol/l的鹽酸水溶液，所述1,2,3,4-四氫-β-咔啉-1-羧酸與所述酸的摩爾體積比為1mmol:(4~6)ml。
18、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述析晶的溫度為1℃~3℃，析晶時間為4h~6h。
19、示例的，析晶結(jié)束后還包括抽濾和水洗。
20、進(jìn)一步優(yōu)選的，加入乙酸乙酯進(jìn)行所述重結(jié)晶，所述重結(jié)晶的溫度為1℃~3℃，重結(jié)晶時間為2h~4h。
21、更優(yōu)選的，所述1,2,3,4-四氫-β-咔啉-1-羧酸與所述乙酸乙酯的摩爾體積比為1mmol:(1.8~2.2)ml。
22、本專利技術(shù)通過大量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過控制1,2,3,4-四氫-β-咔啉-1-羧酸與對甲氧基苯酰氯的反應(yīng)條件，可以進(jìn)一步提高斐濟(jì)堿衍生物的收率和純度。
23、第二方面，本專利技術(shù)提供一種奶牛乳腺注入劑，包括如式i所示的斐濟(jì)堿衍生物；
24、
25、式i。
26、優(yōu)選的，所述奶牛乳腺注入劑還包括藥學(xué)上可接受的輔料，所述斐濟(jì)堿衍生物的質(zhì)量含量為95%~99.5%。
27、優(yōu)選的，所述奶牛乳腺注入劑的注入量為1g/頭/次~3g/頭/次。
本文檔來自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種斐濟(jì)堿衍生物在制備治療奶牛乳腺炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述斐濟(jì)堿衍生物的結(jié)構(gòu)式如式I所示：
2.如權(quán)利要求1所述的斐濟(jì)堿衍生物在制備治療奶牛乳腺炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述斐濟(jì)堿衍生物以1,2,3,4-四氫-β-咔啉-1-羧酸與對甲氧基苯酰氯為原料，經(jīng)過酰化反應(yīng)制得。
3.如權(quán)利要求1所述的斐濟(jì)堿衍生物在制備治療奶牛乳腺炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述斐濟(jì)堿衍生物的制備方法包括以下步驟：
4.如權(quán)利要求2或3所述的斐濟(jì)堿衍生物在制備治療奶牛乳腺炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述1,2,3,4-四氫-β-咔啉-1-羧酸與所述對甲氧基苯酰氯的摩爾比為1:(1~1.4)；
5.如權(quán)利要求3所述的斐濟(jì)堿衍生物在制備治療奶牛乳腺炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述堿包括1.8mol/L~2.2mol/L的氫氧化鈉水溶液，所述酰化反應(yīng)的pH=7~9。
6.如權(quán)利要求3所述的斐濟(jì)堿衍生物在制備治療奶牛乳腺炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述1,2,3,4-四氫-β-咔啉-1-羧酸與所述1,4-二氧六環(huán)的摩爾體積比為1mmol:(
7.如權(quán)利要求3所述的斐濟(jì)堿衍生物在制備治療奶牛乳腺炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述酸包括4.8mol/L~5.2mol/L的鹽酸水溶液，所述1,2,3,4-四氫-β-咔啉-1-羧酸與所述酸的摩爾體積比為1mmol:(4~6)mL。
8.一種奶牛乳腺注入劑，其特征在于，包括如式I所示的斐濟(jì)堿衍生物；
9.如權(quán)利要求8所述的奶牛乳腺注入劑，其特征在于，所述奶牛乳腺注入劑還包括藥學(xué)上可接受的輔料，所述斐濟(jì)堿衍生物的質(zhì)量含量為95%~99.5%。
10.如權(quán)利要求8所述的奶牛乳腺注入劑，其特征在于，所述奶牛乳腺注入劑的注入量為1g/頭/次~3g/頭/次。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種斐濟(jì)堿衍生物在制備治療奶牛乳腺炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述斐濟(jì)堿衍生物的結(jié)構(gòu)式如式i所示：
2.如權(quán)利要求1所述的斐濟(jì)堿衍生物在制備治療奶牛乳腺炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述斐濟(jì)堿衍生物以1,2,3,4-四氫-β-咔啉-1-羧酸與對甲氧基苯酰氯為原料，經(jīng)過酰化反應(yīng)制得。
3.如權(quán)利要求1所述的斐濟(jì)堿衍生物在制備治療奶牛乳腺炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述斐濟(jì)堿衍生物的制備方法包括以下步驟：
4.如權(quán)利要求2或3所述的斐濟(jì)堿衍生物在制備治療奶牛乳腺炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述1,2,3,4-四氫-β-咔啉-1-羧酸與所述對甲氧基苯酰氯的摩爾比為1:(1~1.4)；
5.如權(quán)利要求3所述的斐濟(jì)堿衍生物在制備治療奶牛乳腺炎藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述堿包括1.8mol/l~2.2mol/l的氫氧化鈉水溶液，所述酰化反應(yīng)的ph=7~9。...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：孟冽，王閃，張夢迪，張孟遠(yuǎn)，白巖松，
申請(專利權(quán))人：河北美荷藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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