【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及用于治療醫(yī)學(xué)病癥的局部藥領(lǐng)域。特別地，本專利技術(shù)涉及含有活性藥物成分的局部制劑，所述活性藥物成分是磷酸二酯酶-4抑制劑。所述制劑是藥學(xué)上有效的，且能減少胃腸道副作用。
技術(shù)介紹
1、抑制磷酸二酯酶-4(pde-4)的藥物已被發(fā)現(xiàn)可用于許多醫(yī)學(xué)病況的醫(yī)學(xué)治療，最顯著的是銀屑病關(guān)節(jié)炎、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)。這類藥物的例子包括阿普斯特(apremilast)、西洛司特(cilomilast)、克立硼羅(crisaborole)、異丁司特(ibudilast)、吡拉米司特(piclamilast)、羅氟司特(roflumilast)和咯利普蘭(rolipram)。盡管這些藥物在臨床上是有用的，但由于與其施用相關(guān)的副作用，包括腹瀉、體重減輕、惡心、頭痛、背痛、失眠、頭暈、流感樣癥狀和食欲下降的高發(fā)生率，它們的使用有時受到限制。這些副作用，特別是胃腸道副作用，會對患者依從性產(chǎn)生顯著影響。
2、本文所述的羅氟司特(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-n-[3,5-二氯吡啶-基]-苯甲酰胺)及其活性代謝物羅氟司特n-氧化物(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-n-(3,5-二氯吡啶-4-基1-氧化物)苯甲酰胺)為抑制pde-4的一類藥物的代表性成員。羅氟司特已知適合作為支氣管治療劑以及用于治療炎性病癥。含有羅氟司特的組合物被用于人用藥和獸用藥，并被建議用于治療和預(yù)防疾病，包括但不限于：炎癥和過敏原引起的氣道病癥(如支氣管炎、哮喘、copd)；皮膚病(如增生性、炎性和過敏原引起的皮膚病)，以及
3、在us?5,712,298(“298專利”)中描述了羅氟司特及其合成，在此援引加入本文(除非另有說明，為了所有目的，本文援引加入的參考文獻(xiàn)整體并入)。羅氟司特在美國以商品名(astrazeneca?pharmaceuticals?lp,wilmington,de)和在歐洲以商品名(takeda?gmbh,konstanz,germany)被批準(zhǔn)。和都是每天口服施用一次500mcg片劑以用于治療慢性阻塞性肺病(copd)。
4、由于包括嚴(yán)重惡心和腹瀉的胃腸道副作用的高發(fā)生率，關(guān)于的處方信息指示，在開始每天服用500mcg的治療有效劑量之前，每天服用一次一半的治療有效劑量，250mcg，持續(xù)4周，以減少治療中止率。的處方信息并沒有指示患者在服用治療劑量之前服用減少的非治療有效劑量。然而，的處方信息確實報告了與所述藥物有關(guān)的腹瀉、惡心和腹痛的高發(fā)生率。
5、當(dāng)口服施用羅氟司特時，藥物被迅速吸收，導(dǎo)致血漿濃度出現(xiàn)尖銳的尖峰。根據(jù)提交給fda的文件，最初施用羅氟司特片劑時，500mcg片劑的cmax(血漿濃度峰值)為7.34mcg/l，在施用后1小時的tmax(施用后達(dá)到cmax的時間)達(dá)到峰值，并且250mcg片劑的cmax為3.99mcg/l，在1小時的tmax時達(dá)到峰值。cmax的尖峰遵循明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系。胃腸道副作用的發(fā)生也顯示了類似的劑量-反應(yīng)關(guān)系，表明這些副作用與cmax的尖峰有關(guān)。
6、當(dāng)施用多劑量口服施用羅氟司特時，暴露遵循“高峰到低谷”的模式。這導(dǎo)致了藥物血液水平的偶發(fā)變化，并由于每次施用藥物后重新出現(xiàn)高的尖峰cmax水平而持續(xù)產(chǎn)生胃腸道副作用。
7、bolle，美國專利申請公開號2006/0084684公開了羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特的n-氧化物和n-氧化物的鹽的局部制劑。bolle公開了這些制劑可用于涂敷于皮膚病變用于皮膚病的局部治療，或局部施用進(jìn)行皮膚病和其他病癥(如copd)的全身治療。bolle公開了局部應(yīng)用羅氟司特制劑的全身效應(yīng)與口服劑型的效應(yīng)相當(dāng)。
8、bolle在第0080段中進(jìn)一步公開，“與口服施用的比較表明，無論局部制劑的組分如何，都能達(dá)到類似的cmax和auc，并類似地隨尿液排出。”
9、盡管bolle沒有討論局部施用羅氟司特制劑后出現(xiàn)的副作用的發(fā)生率，但由于不管局部制劑的組分如何，局部制劑的cmax都與口服施用制劑的cmax相似，并且因為副作用與cmax相關(guān)，所以可以預(yù)期，任何局部制劑的施用，不管其組分如何，都會引起與口服施用制劑類似的副作用發(fā)生率。
10、盡管羅氟司特的口服片劑已經(jīng)商業(yè)化，但由于所述化合物的水溶性低，在wo95/01338(對應(yīng)’298專利，在此援引加入本文)中報道其在21℃時只有0.53mg/l，因此局部和腸外施用需要不同的制劑。這種低水溶性對開發(fā)腸外制劑和局部乳劑、懸液、凝膠劑或含水溶液來說是存在問題的。在us?9,205,044(在此援引加入本文)中，通過使用烷氧基化脂肪，特別是聚氧乙烯12-羥基硬脂酸，作為腸外施用的助溶劑，克服了羅氟司特的低水溶性。在us9,884,050(在此援引加入本文)中，通過使用己二醇來克服羅氟司特的低水溶性。在ep1511516b1(對應(yīng)已公布的美國申請?zhí)?4/075,035)中，通過使用濃度超過62％(w/w)的聚乙二醇400(peg?400)配制，同時將水重量百分比保持在10％以下，在局部乳劑(乳膏劑)制劑中克服了羅氟司特的低水溶性。
11、像羅氟司特這樣的強(qiáng)效藥理制劑的局部應(yīng)用已被發(fā)現(xiàn)可以為患者提供卓越的遞送和更大的便利性。化合物的分子結(jié)構(gòu)最終決定了藥物穿過產(chǎn)品所應(yīng)用的組織的上皮的能力。對于皮膚的局部應(yīng)用，制劑組分的選擇決定了制劑可以達(dá)到的最大皮膚滲透性。乳膏劑、洗劑(lotion)、凝膠劑、軟膏劑和泡沫劑只是幾種比較熟悉的含有活性藥物成分(api)的用于皮膚的局部產(chǎn)品形式。
12、開發(fā)并提供一種含有pde-4抑制劑，如羅氟司特的藥物制劑將是有利的，該制劑在以治療有效劑量全身施用時，不會導(dǎo)致cmax的尖峰，同時仍提供高auc，因此，所述制劑是藥學(xué)有效的，且與降低的胃腸道副作用的發(fā)生率有關(guān)。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、根據(jù)本專利技術(shù)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在含有pde-4抑制劑的局部制劑中加入一種或多種磷酸酯表面活性劑降低cmax的尖峰，同時仍然產(chǎn)生高auc。cmax尖峰的降低減少了胃腸道的副作用，其將導(dǎo)致更好的患者依從性。
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1.一種減少患者的胃腸道副作用的方法，所述患者因施用PDE-4抑制劑藥物而遭受胃腸道副作用或可能遭受胃腸道副作用，所述方法包括向所述患者施用組合物，所述組合物包含與磷酸酯表面活性劑組合的PDE-4抑制劑藥物，所述PDE-4抑制劑藥物的濃度足以提供所述藥物的全身效應(yīng)，所述磷酸酯表面活性劑包含鯨蠟硬脂醇、二鯨蠟醇磷酸酯和鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物局部施用。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述PDE-4抑制劑藥物選自阿普斯特、西洛司特、克立硼羅、異丁司特、吡拉米司特、羅氟司特和咯利普蘭。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述PDE-4抑制劑藥物是羅氟司特。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物是半固體的形式。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含二甘醇單乙醚。
7.權(quán)利要求4的方法，其中所述羅氟司特的量為0.005-2％w/w。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述羅氟司特的量為0.05-1％w/w。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述羅氟司特的量為0.1-0.5％
10.權(quán)利要求3的方法，其中所述羅氟司特的量為0.3％w/w。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物選自水包油型乳劑、增稠的水性凝膠劑、增稠的水醇凝膠劑、親水性凝膠劑和親水性或疏水性軟膏劑。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述羅氟司特組合物進(jìn)一步包含選自溶劑、保濕劑、表面活性劑或乳化劑、聚合物或增稠劑、消泡劑、防腐劑、抗氧化劑、螯合劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)液、透皮吸收促進(jìn)劑、成膜劑、染料、色素和香料的至少一種其他組分。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述羅氟司特組合物進(jìn)一步包含選自非甾體抗炎藥(NSAID)、阿普斯特、JAK抑制劑、白三烯抑制劑、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、蒽林、硫唑嘌呤、他克莫司、煤焦油、甲氨蝶呤、甲氧沙林、水楊酸、乳酸銨、尿素、羥基脲、5-氟尿嘧啶、丙基硫尿嘧啶、6-硫鳥嘌呤、磺胺嘧啶、霉酚酸酯、富馬酸酯、皮質(zhì)類固醇、促皮質(zhì)素、維生素D類似物、阿維A酸、他扎羅汀、環(huán)孢素、間苯二酚、秋水仙堿、支氣管擴(kuò)張劑和抗生素的其他活性劑。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者患有哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述患者患有炎性病況。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述患者患有特應(yīng)性皮炎。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物以半固體或液體形式施用。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述組合物以選自乳劑、混懸劑、軟膏劑、油劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、透皮貼劑、噴霧劑和泡沫劑的形式施用。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述組合物以泡沫劑的形式施用。
20.一種降低因施用PDE-4抑制劑藥物而導(dǎo)致的Cmax尖峰的方法，其包括向所述患者施用組合物，所述組合物包含與磷酸酯表面活性劑組合的PDE-4抑制劑藥物，所述PDE-4抑制劑藥物的濃度足以提供所述藥物的全身效應(yīng)，其中所述磷酸酯表面活性劑包含鯨蠟硬脂醇、二鯨蠟醇磷酸酯和鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯。
21.一種包含與磷酸酯表面活性劑組合的PDE-4抑制劑藥物的組合物，所述磷酸酯表面活性劑包含鯨蠟硬脂醇、二鯨蠟醇磷酸酯和鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中所述組合物的形式選自乳劑、混懸劑、軟膏劑、油劑、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、透皮貼劑、噴霧劑和泡沫劑。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述組合物是乳膏劑或泡沫劑的形式。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種減少患者的胃腸道副作用的方法，所述患者因施用pde-4抑制劑藥物而遭受胃腸道副作用或可能遭受胃腸道副作用，所述方法包括向所述患者施用組合物，所述組合物包含與磷酸酯表面活性劑組合的pde-4抑制劑藥物，所述pde-4抑制劑藥物的濃度足以提供所述藥物的全身效應(yīng)，所述磷酸酯表面活性劑包含鯨蠟硬脂醇、二鯨蠟醇磷酸酯和鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物局部施用。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述pde-4抑制劑藥物選自阿普斯特、西洛司特、克立硼羅、異丁司特、吡拉米司特、羅氟司特和咯利普蘭。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述pde-4抑制劑藥物是羅氟司特。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物是半固體的形式。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含二甘醇單乙醚。
7.權(quán)利要求4的方法，其中所述羅氟司特的量為0.005-2％w/w。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述羅氟司特的量為0.05-1％w/w。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述羅氟司特的量為0.1-0.5％w/w。
10.權(quán)利要求3的方法，其中所述羅氟司特的量為0.3％w/w。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物選自水包油型乳劑、增稠的水性凝膠劑、增稠的水醇凝膠劑、親水性凝膠劑和親水性或疏水性軟膏劑。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述羅氟司特組合物進(jìn)一步包含選自溶劑、保濕劑、表面活性劑或乳化劑、聚合物或增稠劑、消泡劑、防腐劑、抗氧化劑、螯合劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、ph調(diào)節(jié)液、透皮吸收促進(jìn)劑、成膜劑、染料、色素和香料的至少一種其他組分。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述羅氟司特組合物進(jìn)一步包含選自非甾體抗炎...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：H·韋爾古斯，A·W·瑟斯頓，D·W·奧斯本，
申請(專利權(quán))人：阿爾庫緹斯生物療法股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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