【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于有機化學合成及藥物合成，具體涉及一種rucaparib的制備方法。
技術介紹
1、rucaparib(商品名為rubraca)是一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑，大量臨床實驗證明其毒副作用小，效果明確且耐受性良好，可用于癌癥的潛在治療，包括乳腺癌、卵巢癌等實體瘤。該藥作為單藥療法用于難治性晚期卵巢癌患者，其結構式如下。
2、
3、目前，rucaparib的合成主要有3條路線。以5-氟-2-甲基苯甲酸1為原料經過硝化、酯化反應后與dmf-dma縮合得到中間體2，再經催化氫化還原環合得到關鍵吲哚中間體3。其中，路線1和路線2都需經過中間體4，路線1中化合物3在酸催化下和1-二甲氨基-2-硝基乙烯反應后經還原得到中間體4；路線2中化合物3通過velsmeier反應在吲哚環3位上引入醛基后再與硝基甲烷縮合還原得到中間體4。另外，路線3中化合物3在三氟乙酸的催化下與n-(2-乙醛基)鄰苯二甲酰亞胺8縮合得到中間體9。然后，中間體4和中間體9分別通過催化氫化后內酰胺化和鄰苯二甲酰亞胺脫保護后內酰胺化得到三環中間體5。最后，中間體5依次通過溴代、偶聯、還原胺化反應合成目標化合物rucaparib。
4、
5、上述路線存在以下問題：1.路線中的多個步驟需用到大量的酸性物料，產生大量的酸性廢水，環保壓力大；2.與dmfdma反應時溫度較高并伴有劇烈放熱的過程，后處理產生大量含氮廢水，存在安全和環保隱患；3.原料1-二甲氨基-2-硝基乙烯價格昂貴；4.偶聯反應中用到價格昂貴的金屬催化劑。
6、現有技術的諸多不足制約了rucaparib的大規模工業化生產及成本降低，因此有必要開發容易控制、安全環保、操作簡單、產率高，適合工業生產的rucaparib的合成方法。
技術實現思路
1、針對現有技術的弊端，本專利技術提供了一種制備rucaparib的方法，該方法所用原料便宜易得，反應路線較短，反應效率高，操作步驟簡便，安全環保，成本低、收率高，有利于實現工業化生產。
2、本專利技術的技術解決方案為：一種制備rucaparib的方法，包括：
3、(1)將3-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯10和化合物11在催化劑和氧化劑作用下經過催化氧化環合反應得到吲哚化合物12的步驟，
4、
5、其中，pg為芐基、對甲基芐基、對甲氧基芐基、芐氧羰基中的任意一種；
6、(2)將化合物12經酸性水解脫保護得到化合物13的步驟，
7、
8、(3)將化合物13和硝基甲烷經縮合反應得到化合物14的步驟，
9、
10、(4)將化合物14在催化劑和氫氣催化加氫作用下經雙鍵還原、硝基還原、鹵素還原和環酰胺化反應得到rucaparib的步驟，
11、
12、較佳的，步驟(1)中，催化劑為雜多酸類離子液體催化劑，其中，雜多酸類離子液體催化劑選自[mimps]3pw12o40、[mimps]3pmo12o40、[pyps]3pw12o40、[pyps]3pmo12o40、[teaps]3pw12o40、[teaps]3pmo12o40中的任意一種，其化學結構分別為：氧化劑選自雙氧水、叔丁基過氧化氫、過氧乙酸、環己基過氧化氫中的任意一種。
13、較佳的，步驟(1)中，3-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯10、化合物11、氧化劑、催化劑的摩爾比為1:1～2:3～6:0.01～0.05；反應溫度為60～120℃；反應時間為8～20h。
14、較佳的，步驟(2)中，反應在酸的存在下進行，酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸中的任一種；反應體系采用有機溶劑作為溶劑，有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的任一種。
15、較佳的，步驟(2)中，化合物12和酸的摩爾比為1:3～10；反應溫度為20～70℃；反應時間為4～12h。
16、較佳的，步驟(3)中，反應在堿的存在下進行，堿選自乙酸銨、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀中的任一種。
17、較佳的，步驟(3)中，化合物13、硝基甲烷和堿的摩爾比為1:10～20:3～8；反應溫度為60～110℃；反應時間為2～8h。
18、較佳的，步驟(4)中，催化劑選自鉑碳(鉑含量1％-10wt％)、鈀碳(鈀含量1％-10wt％)、雷尼鎳中的任一種；反應體系采用有機溶劑作為溶劑，有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃中的任一種。
19、較佳的，步驟(4)中，化合物14和催化劑的質量比為1:0.01～1；化合物14和氫氣的摩爾比為1:5～20；反應溫度為20～80℃；反應時間為5～20h。
20、本專利技術采用以3-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯為原料，經過催化氧化環合反應、酸性水解脫保護、縮合反應、雙鍵還原、硝基還原、鹵素還原和環酰胺化反應得到目標產物。與現有技術相比，本專利技術的有益效果是：(1)催化氧化環合反應步驟中使用雜多酸類離子液體催化劑，合成方法簡易、高活性、可多次回收套用、綠色環保；最后通過一步反應實現雙鍵還原、硝基還原、鹵素還原和環酰胺化反應，效率高。(2)該方法所用原料便宜易得，反應路線較短，反應效率高，工藝操作簡便，條件易控制，安全環保，成本低，收率高，有利于工業化大規模使用。
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1.一種制備Rucaparib的方法，其特征在于，包括：
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，催化劑為雜多酸類離子液體催化劑，其中，雜多酸類離子液體催化劑選自[MIMPS]3PW12O40、[MIMPS]3PMo12O40、[PyPS]3PW12O40、[PyPS]3PMo12O40、[TEAPS]3PW12O40、[TEAPS]3PMo12O40中的任意一種；氧化劑選自雙氧水、叔丁基過氧化氫、過氧乙酸、環己基過氧化氫中的任意一種。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，3-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯10、化合物11、氧化劑、催化劑的摩爾比為1:1～2:3～6:0.01～0.05；反應溫度為60～120℃；反應時間為8～20h。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，反應在酸的存在下進行，酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸中的任一種；反應體系采用有機溶劑作為溶劑，有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的任一種。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，化合物12和酸的摩爾比
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，反應在堿的存在下進行，堿選自乙酸銨、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀中的任一種。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，化合物13、硝基甲烷和堿的摩爾比為1:10～20:3～8；反應溫度為60～110℃；反應時間為2～8h。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，催化劑選自鉑含量為1％-10wt％的鉑碳、鈀含量為1％-10wt％的鈀碳、雷尼鎳中的任一種；反應體系采用有機溶劑作為溶劑，有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、丙酮、四氫呋喃中的任一種。
9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中，化合物14和催化劑的質量比為1:0.01～1；化合物14和氫氣的摩爾比為1:5～20；反應溫度為20～80℃；反應時間為5～20h。
...【技術特征摘要】
1.一種制備rucaparib的方法，其特征在于，包括：
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，催化劑為雜多酸類離子液體催化劑，其中，雜多酸類離子液體催化劑選自[mimps]3pw12o40、[mimps]3pmo12o40、[pyps]3pw12o40、[pyps]3pmo12o40、[teaps]3pw12o40、[teaps]3pmo12o40中的任意一種；氧化劑選自雙氧水、叔丁基過氧化氫、過氧乙酸、環己基過氧化氫中的任意一種。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，3-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯10、化合物11、氧化劑、催化劑的摩爾比為1:1～2:3～6:0.01～0.05；反應溫度為60～120℃；反應時間為8～20h。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，反應在酸的存在下進行，酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸中的任一種；反應體系采用有機溶劑作為溶劑，有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的任一種。
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