【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥，主要聚焦于mps1-in-1作為鐵死亡抑制劑的創新應用，并深入探索其在制備、預防以及治療鐵死亡相關疾病的藥物中的潛力與價值。
技術介紹
1、鐵死亡(ferroptosis)作為一種獨特的細胞死亡機制，其核心特征在于細胞內鐵元素異常累積所觸發的毒性脂質過氧化物ros水平的激增，這一過程顯著區別于傳統的細胞凋亡途徑。鐵死亡的本質根源于谷胱甘肽(gsh)水平的嚴重耗竭，這一關鍵抗氧化分子的減少直接削弱了抗氧化防御體系的核心——gpx4酶的功能與活性，進而阻斷了脂質過氧化物通過gpx4催化的谷胱甘肽依賴途徑進行有效代謝的通道，造成脂質過氧化物的不斷累積。
2、尤為關鍵的是，不斷累積的fe2+通過激活芬頓反應，加劇了細胞膜上不飽和脂肪酸的氧化損傷，這一連鎖反應最終推動了鐵死亡的發生與發展。這一復雜的生物過程不僅深刻影響著機體的正常生理功能，還廣泛關聯于多種嚴重疾病的病理機制之中，包括但不限于阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、帕金森綜合征等神經退行性疾病，以及腫瘤、中風、腦出血、外傷性腦損傷、局部缺血-再灌注損傷和腎衰竭等，展現了其在醫學領域不可忽視的重要性。鑒于鐵死亡與上述疾病之間的緊密聯系，探索并開發能夠有效抑制細胞鐵死亡的新型治療手段，成為了醫學研究與藥物開發的前沿熱點。這一策略不僅有望為鐵死亡相關疾病的預防、治療提供新的思路與途徑，還可能為改善患者預后、提升生活質量帶來革命性的突破。
3、急性肝損傷，這一全球性健康挑戰，其常見誘因包括藥物性肝炎的侵襲及外傷后失血性休克所引發的肝臟血流灌注急劇
4、盡管當前已有確鑿證據表明，例如ferrostatin-1、鐵螯合劑(如dfo)、liproxstatin-1、維生素k以及自由基捕獲抗氧化劑等小分子化合物，作為鐵死亡的有效抑制劑，能夠通過多樣化的分子機制選擇性地阻斷細胞鐵死亡過程，從而顯著改善多種鐵死亡相關疾病的臨床預后。然而，這些抑制劑在合成的復雜性、難以規模化生產、臨床適應癥選擇不明確和臨床安全性等方面仍面臨諸多挑戰與限制。
5、mps1-in-1是一種化合物，屬于一類抑制mps1(單極體絲氨酸/蘇氨酸激酶1)的化合物，其結構式為mps1是一種重要的細胞周期調節蛋白激酶，與腫瘤發展和細胞分裂異常相關。截至目前，關于mps1-in-1在抑制鐵死亡過程以治療鐵死亡相關疾病，特別是針對急性肝損傷方面的應用尚未見報道。
技術實現思路
1、本專利技術所要解決的技術問題在于如何解決現有的鐵死亡抑制劑所存在的制備復雜、效果差、安全性不足的問題。
2、本專利技術通過以下技術手段實現解決上述技術問題的：
3、本專利技術提出mps1-in-1在下述中的任一應用：
4、(1)在作為鐵死亡抑制劑中的應用；
5、(2)在制備預防和/或治療鐵死亡相關疾病的藥物中的應用；
6、(3)在構建鐵死亡腫瘤細胞模型中的應用；
7、(4)在制備抑制細胞活性氧ros水平升高的藥物中的應用；
8、(5)在制備降低炎癥因子il-6、il-1β、tnf-α、ptgs2、inf-γ水平的藥物中的應用；
9、(6)在制備降低血清中ast、alt水平的藥物中的應用；
10、(7)在制備維持谷胱甘肽gsh水平穩定的藥物中的應用；
11、所述mps1-in-1的結構式為
12、優選的，所述鐵死亡相關疾病包括腫瘤、急性肝損傷、中風、神經退行性疾病、外傷性腦損傷、哺乳動物退行性疾病、脊髓損傷充血性心力衰竭及血液系統疾病、局部缺血-再灌注損傷、腎衰竭相關疾病中的一種或多種。
13、優選的，所述腫瘤細胞為選自人纖維肉瘤細胞系、人乳腺癌細胞系、小鼠乳腺癌細胞系、小鼠纖維肉瘤細胞系中的一種或多種。
14、優選的，在構建鐵死亡腫瘤細胞模型中，所采用的鐵死亡誘導劑選自erastin、rsl3、fin56中的任一種。
15、優選的，所述mps1-in-1的濃度為1?-10μm。
16、優選的，所述鐵死亡抑制劑包括藥學上可接受的鹽，具體包括有機鹽或無機鹽。
17、優選的，(2)、(4)、(5)、(6)、(7)中，所述藥物包括藥學上可接受的藥用輔料。
18、優選的，所述藥學上可接受的藥用輔料選自稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體和潤滑劑中的一種或多種。
19、優選的，(2)、(4)、(5)、(6)、(7)中，所述藥物制成藥學上可以接受的劑型。
20、優選的，所述劑型為片劑、丸劑、膏劑、膠囊、口服液或沖劑。
21、本專利技術的有益效果在于：
22、1、本專利技術開創性地揭示了mps1-in-1作為鐵死亡抑制劑的嶄新應用領域，特別是在急性肝損傷這一典型鐵死亡相關疾病中的顯著療效。通過實證研究，我們不僅確認了mps1-in-1在預防、治療及延緩急性肝損傷發生與發展過程中的有效性，還提出了一套切實可行的用藥方案。這一發現不僅為鐵死亡相關疾病的治療開辟了新的道路，更為未來探索、研發和制備更高效、更先進、更安全的鐵死亡抑制藥物提供了寶貴的啟示與方向。
23、2、本專利技術探索并確立mps1-in-1作為一種新穎且高效的鐵死亡抑制劑的應用潛力。為實現此創新目的，本專利技術引介了mps1-in-1這一獨特的化合物，它以其作為atp競爭性mps1激酶抑制劑的顯著效能而脫穎而出。
24、3、本專利技術的研究成果顯著，揭示了mps1-in-1在極低濃度(1μm)下即能顯著抑制多種腫瘤細胞模型中的鐵死亡現象，其抑制效能不僅與當前已知的鐵死亡抑制劑相媲美，甚至在某些情況下表現更為優異。
25、4、本專利技術更深層次地驗證了mps1-in-1作為小分子藥物的卓越效能，它展現出對多種鐵死亡誘導劑(諸如rsl3、erastin、fin56等，這些均為能引發細胞鐵死亡的小分子化合物)所觸發的鐵死亡過程的有效抵御能力，從而為針對鐵死亡機制驅動的疾病治療開辟了更為廣闊且高效的治療路徑。在本專利技術的具體實施策略中，這些鐵死亡誘導劑作為重要的實驗工具，幫助評估了mps1-in-1的抑制效能與潛在應用價值。
26、5、我們通過優化合成路徑、提升藥物純度與穩定性，以及深入探索其作用機制與生物相容性，有望克服現有抑制劑的局限性，為患者帶來更加精準、有效的治療選擇，同時推動鐵死亡相本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.Mps1-IN-1在下述中的任一應用：
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述鐵死亡相關疾病包括腫瘤、急性肝損傷、中風、神經退行性疾病、外傷性腦損傷、哺乳動物退行性疾病、脊髓損傷充血性心力衰竭及血液系統疾病、局部缺血-再灌注損傷、腎衰竭相關疾病中的一種或多種。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述腫瘤細胞為選自人纖維肉瘤細胞系、人乳腺癌細胞系、小鼠乳腺癌細胞系、小鼠纖維肉瘤細胞系中的一種或多種。
4.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，在構建鐵死亡腫瘤細胞模型中，所采用的鐵死亡誘導劑選自Erastin、RSL3、FIN56中的任一種。
5.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述Mps1-IN-1的濃度為1-10μM。
6.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述鐵死亡抑制劑包括藥學上可接受的鹽，具體包括有機鹽或無機鹽。
7.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，(2)、(4)、(5)、(6)、(7)中，所述藥物包括藥學上可接受的藥用輔料。
8.根據權利要求7所述的應用
9.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，(2)、(4)、(5)、(6)、(7)中，所述藥物制成藥學上可以接受的劑型。
10.根據權利要求9所述的應用，其特征在于，所述劑型為片劑、丸劑、膏劑、膠囊、口服液或沖劑。
...【技術特征摘要】
1.mps1-in-1在下述中的任一應用：
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述鐵死亡相關疾病包括腫瘤、急性肝損傷、中風、神經退行性疾病、外傷性腦損傷、哺乳動物退行性疾病、脊髓損傷充血性心力衰竭及血液系統疾病、局部缺血-再灌注損傷、腎衰竭相關疾病中的一種或多種。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述腫瘤細胞為選自人纖維肉瘤細胞系、人乳腺癌細胞系、小鼠乳腺癌細胞系、小鼠纖維肉瘤細胞系中的一種或多種。
4.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，在構建鐵死亡腫瘤細胞模型中，所采用的鐵死亡誘導劑選自erastin、rsl3、fin56中的任一種。
5.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述mps1-in-1的濃度為1-...
【專利技術屬性】
技術研發人員：黃億，周心茹，
申請(專利權)人：合肥綜合性國家科學中心大健康研究院，
類型：發明
國別省市：
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