【技術實現步驟摘要】
本申請涉及3d打印生物，特別是一種基于藥物緩釋聚檸檬酸酯材料的3d打印生物材料墨水及其制備、打印方法。
技術介紹
1、大段骨缺損的再生修復仍是臨床治療中需要面臨的嚴峻挑戰，骨組織工程作為骨修復的常用策略，其關鍵要素在于支架在微環境中的運輸傳導作用。合理的復合結構設計不僅能提供支架良好的力學性能，還有助于內層結構之間的滲透，提高支架整體的運輸能力。傳統的制備方法所獲得的多孔支架，大多呈現出結構單一、孔隙貫通性差、結構與力學性能難以同時滿足的缺陷，限制了細胞浸潤與新生組織的有序空間分布。因此，制造具有多細胞遞送和類似于天然骨組織的復雜形態的骨組織工程支架對于骨組織再生具有重要意義。
2、增材制造技術?(additive?manufacturing，am)?，也稱3d打印技術，是采用材料逐漸累加的方法制造實體零件的技術。生物3d打印技術最大的優勢在于利用計算機輔助進行建模，以打印器械結合特制的活性墨水，進行不同層次和梯度的打印。不僅能快速制造出滿足不同個性化需求的組織、器官等，還能精細調控其微觀結構，實現多元化的模塊構建和高度互聯體系成型，大大緩解組織器官緊缺的問題。3d?打印技術可以精確而快速地制造類自然組織多層級特征的結構體，通過有效定義三維支架材料的孔徑、孔隙率、孔隙的空間排列、連通性等結構特征，為細胞和組織再生提供空間場所；還可分層、梯度、功能化地微空間設計為運載工具，為藥物或其它生物活性物質的定點、持續釋放提供條件，被廣泛應用于制造組織工程生物支架。因此，生物材料與3d打印技術的結合在醫療領域具有巨大的臨床需求和
3、生物材料墨水?(biomaterial?inks)?，是3d打印技術的關鍵，能夠模擬體內組織的復雜結構以暫時替代功能缺陷并支持其修復。長期以來，生物材料的穩定性與流動性難以滿足打印技術的高要求，其應用受到了限制。目前可選擇的生物材料墨水選擇少、價格昂貴。常用于大段骨缺損3d打印的墨水，如金屬、陶瓷，面臨金屬腐蝕產物的釋放或力學不匹配，骨再生修復效果不理想。因此，亟待開發一種可用于3d打印精細復雜結構的生物材料墨水。
4、聚檸檬酸酯是指由多官能團的檸檬酸單體與含有?3~16?個碳原子的脂肪族醇類反應，得到聚檸檬酸酯的預聚物。這些預聚物經過不同的后處理，如摻雜不同比例的二異氰酸酯，在聚酯交聯網絡中加入聚氨酯鏈段，制得交聯的氨基摻雜聚酯網絡，該材料完美結合聚氨酯廣泛的力學性能和生物降解性能，具有良好的生物相容性。
5、現有技術如cn202410504596.2中公開的將向醫用聚檸檬酸酯聚合物-納米羥基磷灰石（ha）復合物中加入天麻素，制備得到醫用聚檸檬酸酯材料，及其制備方法，該材料可用于3d打印，但并未詳細說明具體3d打印工藝，同時采用現有3d打印工藝參數打印生物材料的精細結構時，存在打印能力單一。現有3d打印過程中，材料均需受高溫熔化后才能打印成型，當材料上負載對高溫較為敏感的藥物時，此類藥物極易受高溫影響失活；由于該生物材料配比僅基于承重骨中ha組分確定羥基磷灰石配比，作為3d打印墨水使用時，打印產物應用范圍小，所得材料無法直接應用于與承重骨ha組分相異的其他組織缺損修復中，如軟骨組織等，限制了該材料的使用。
6、公開于
技術介紹
部分的信息僅僅旨在增加對本專利技術的總體背景的理解，而不應當被視為承認或以任何形式暗示該信息構成已為本領域普通技術人員所公知的現有技術。
技術實現思路
1、本申請針對上述技術問題提供了一種基于藥物緩釋聚檸檬酸酯材料的3d打印生物材料墨水及其制備、打印方法，該墨水能通過該3d打印工藝制得滿足各植入部位需求的支架結構，且所得材料上可負載溫度敏感型藥物，打印后不發生性能改變，所得支架結構能提供細胞與組織生長所需的通道結構，增加現有3d打印用生物材料墨水可選種類。
2、本申請提供了一種基于藥物緩釋聚檸檬酸酯材料的3d打印生物材料墨水，包括：醫用聚檸檬酸酯聚合物、納米羥基磷灰石、活性藥物成分；納米羥基磷灰石的添加量為所得生物材料墨水總質量的5~65%；
3、活性藥物成分為天麻素、三七皂苷、重組wnt3a蛋白、ll-37肽；
4、當所用活性藥物為天麻素、三七皂苷時，添加量為所得生物材料墨水總質量的4~12%；
5、當所用活性藥物為重組wnt3a蛋白、ll-37肽時，添加量為所得生物材料墨水總質量的0.001~0.002%；
6、納米羥基磷灰石的粒徑60~80nm。
7、采用該生物材料墨水能有效保持上述各種活性藥物成分在3d打印所得支架中的藥物活性。
8、優選地，包括：用于調整生物材料墨水打印特性的溶劑；溶劑為1,4-二氧六環、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、異丙醇、二甲亞砜中的至少一種，更優選地，溶劑為1,4-二氧六環；溶劑添加量為生物材料墨水總質量的10~50?wt.%。
9、本申請的另一方面還提供了一種如上述生物材料墨水的制備方法，包括以下步驟：
10、反應制得醫用聚檸檬酸酯聚合物后，醫用聚檸檬酸酯聚合物、納米羥基磷灰石混合得到醫用聚檸檬酸酯聚合物-納米羥基磷灰石復合物；
11、醫用聚檸檬酸酯聚合物-納米羥基磷灰石復合物、活性藥物成分混合或化學接枝后反應得到所述生物材料墨水；
12、醫用聚檸檬酸酯聚合物、納米羥基磷灰石混合攪拌1~2h。
13、醫用聚檸檬酸酯聚合物-納米羥基磷灰石復合物中添加活性藥物成分后，在添加藥物具有活性的條件下反應2h，得到生物材料墨水。
14、優選地，醫用聚檸檬酸酯聚合物、納米羥基磷灰石混合攪拌1~2h。
15、優選地，醫用聚檸檬酸酯聚合物-納米羥基磷灰石復合物中添加活性藥物天麻素、三七皂苷成分后，在60℃下反應2h，得到生物材料墨水。
16、優選地，醫用聚檸檬酸酯聚合物-納米羥基磷灰石復合物中添加活性藥物重組wnt3a蛋白、ll-37肽成分后，在常溫下均勻混合，得到生物材料墨水。
17、本申請的另一方面還提供了一種如上述生物材料墨水的3d打印方法，包括以下步驟：
18、生物材料墨水在0~140℃狀態下進行3d打印。
19、該材料可適用的3d打印環境溫度范圍較寬，且在不同溫度環境下均能得到具有清晰微觀結構的支架。且由于該墨水在不同溫度下均能具有較好的打印特性，能根據所用藥物設置打印溫度，從而實現對不同活性藥物的有效保護。
20、優選地，在60~140℃下軟化生物材料墨水進行高溫熔融擠出打印，對所得支架進行熱交聯處理；熱交聯參數為在35~40℃下烘干1d，55~60℃下烘干1d，70~80℃下烘干1d，100~120℃下烘干2d；
21、高溫熔融擠出打印包括以下步驟：
22、軟化生物材料墨水后，采用壓強為30~600k/pa的氣動擠出噴頭進行打印，打印參數設置為：模型高度為10~15mm；打印層高0.30~0.40mm；打印速度為1~10m本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種基于藥物緩釋聚檸檬酸酯材料的3D打印生物材料墨水，其特征在于，包括：醫用聚檸檬酸酯聚合物、納米羥基磷灰石、活性藥物成分；納米羥基磷灰石的添加量為所得生物材料墨水總質量的5~65%；
2.根據權利要求1所述的3D打印生物材料墨水，其特征在于，包括：用于調整生物材料墨水打印特性的溶劑；溶劑為1,4-二氧六環、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、異丙醇、二甲亞砜中的至少一種；
3.一種如權利要求1或2所述的基于藥物緩釋聚檸檬酸酯材料的3D打印生物材料墨水的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
4.一種如權利要求1或2所述的基于藥物緩釋聚檸檬酸酯材料的3D打印生物材料墨水的3D打印方法，其特征在于，包括以下步驟：
5.根據權利要求4所述的3D打印方法，其特征在于，在60~140℃下軟化生物材料墨水進行熔融擠出打印，對所得支架進行熱交聯處理；
6.根據權利要求4所述的3D打印方法，其特征在于，包括以下步驟：將1,4-二氧六環與生物材料墨水按體積比為1:1混合均勻后，不加熱生物材料墨水采用壓強為30~600k/Pa的氣動擠出
7.根據權利要求4所述的3D打印方法，其特征在于，包括以下步驟：將二甲基乙酰胺與生物材料墨水按體積比為1~2:1混合均勻后，采用壓強為30~600k/Pa的氣動擠出噴頭，并將噴頭溫度設置為0~5℃，打印平臺溫度設置為-20-0℃進行打印，打印參數設置為：模型高度為10-15mm；打印層高0.30~0.40mm；打印速度為10~30mm/s；按照模型切片軟件Slic3r切片生成打印路徑進行打印得到支架；對所得支架進行熱交聯處理；熱交聯參數為在35~40℃下烘干1d，55~60℃下烘干1d，70~80℃下烘干1d，100~120℃下烘干2d。
8.根據權利要求4所述的3D打印方法，其特征在于，包括以下步驟：將1,4-二氧六環與生物材料墨水按體積比為1~2:1混合均勻后，在60~80℃下軟化后采用壓強為30~600k/Pa的氣動擠出噴頭打印，并落于-20-0℃的打印平臺上，打印參數設置為：打印層高0.30~0.40mm；打印速度為10~30mm/s；按照模型切片軟件Slic3r切片生成打印路徑進行打印得到支架。
9.根據權利要求4所述的3D打印方法，其特征在于，軟化生物材料墨水溫度為40~140℃；
10.根據權利要求4所述的3D打印方法，其特征在于，所得支架作為骨修復支架使用；軟化生物材料墨水溫度為60~80℃。
...【技術特征摘要】
1.一種基于藥物緩釋聚檸檬酸酯材料的3d打印生物材料墨水，其特征在于，包括：醫用聚檸檬酸酯聚合物、納米羥基磷灰石、活性藥物成分；納米羥基磷灰石的添加量為所得生物材料墨水總質量的5~65%；
2.根據權利要求1所述的3d打印生物材料墨水，其特征在于，包括：用于調整生物材料墨水打印特性的溶劑；溶劑為1,4-二氧六環、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、異丙醇、二甲亞砜中的至少一種；
3.一種如權利要求1或2所述的基于藥物緩釋聚檸檬酸酯材料的3d打印生物材料墨水的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
4.一種如權利要求1或2所述的基于藥物緩釋聚檸檬酸酯材料的3d打印生物材料墨水的3d打印方法，其特征在于，包括以下步驟：
5.根據權利要求4所述的3d打印方法，其特征在于，在60~140℃下軟化生物材料墨水進行熔融擠出打印，對所得支架進行熱交聯處理；
6.根據權利要求4所述的3d打印方法，其特征在于，包括以下步驟：將1,4-二氧六環與生物材料墨水按體積比為1:1混合均勻后，不加熱生物材料墨水采用壓強為30~600k/pa的氣動擠出噴頭進行打印，打印參數設置為：模型高度為10-15mm；打印層高0.30~0.40mm；打印速度為1~30mm/s；按照模型切片軟件slic3r切片生成打印路徑進行打印得到支架。<...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李麗梅，桂莉，徐愷陽，王蘇，關應超，李慶，潘世林，王蕓茜，
申請(專利權)人：昆明醫科大學，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。