【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及遺傳性腦鈣化癥的靶向腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞的基因補(bǔ)償/基因替代表達(dá)及其應(yīng)用，該方法可以有效抑制腦內(nèi)鈣化的發(fā)生，有希望用于符合本專利技術(shù)特征的病人腦鈣化的臨床干預(yù)。
技術(shù)介紹
1、腦鈣化癥是一種與年齡和衰老相關(guān)、臨床影像學(xué)較為常見的疾病。在60歲以上老年人群的顱腦ct觀察中，有20％以上會(huì)出現(xiàn)點(diǎn)狀鈣化，2-4％以上伴有較大尺寸的斑片狀鈣化。一些神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，如阿爾茨海默病(alzheimer's?disease，ad)、帕金森病(parkinson's?disease，pd)等，有20％以上患者合并了腦鈣化，而且病灶隨著年齡增長(zhǎng)而擴(kuò)大。因此，腦鈣化是一種臨床上需要重視的具有治療需求的神經(jīng)退行性疾病。
2、遺傳性腦鈣化癥是由于基因突變引起的神經(jīng)退行性疾病，包括多種類型，例如：原發(fā)性家族性腦鈣化癥(primary?familial?brain?calcification，pfbc)、aicardi-goutières綜合征(ags)等。其中比較有代表性的類型是pfbc，發(fā)病率約千分之六。pfbc的病理特征是常見基底節(jié)、丘腦和小腦齒狀核區(qū)域的雙側(cè)對(duì)稱性鈣化，鈣化也偶見于部分病人的皮層下區(qū)域。隨病程進(jìn)展，鈣化灶可連接成大片狀。高分辨率腦組織病理影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)鈣鹽顆粒主要在終末小動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管周圍的腦空間沉積。遺傳性腦鈣化癥的臨床癥狀呈多種多樣，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、精神障礙、認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、頭暈、頭痛等，嚴(yán)重者則會(huì)出現(xiàn)人格及行為改變，終致精神病或癡呆；部分病人出現(xiàn)殘疾，生活不能自理，
3、遺傳性腦鈣化癥可呈散發(fā)(多為de?novo新生突變)，或家族性遺傳，具有高度的遺傳異質(zhì)性。在過(guò)去十多年中，人類遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的pfbc的致病基因包括：slc20a2、xpr1、pdgfb、pdgfrb、myorg和jam2。這些基因提示腦鈣化致病機(jī)制的可能主要體現(xiàn)在兩方面：一是血腦屏障(blood?brain?barrier,bbb)結(jié)構(gòu)的完整性受損或周細(xì)胞覆蓋率降低導(dǎo)致了bbb通透性增加，與該通路相關(guān)的患者可能存在pdgfrb、pdgfb、jam2等基因突變，這些基因均在構(gòu)成神經(jīng)血管單元的細(xì)胞中有所表達(dá)。
4、第二種途徑是無(wú)機(jī)磷酸根(inorganic?phosphate,pi)在大腦中的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙以及由此產(chǎn)生的腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)(brain?phosphate?homeostasis,bph)失衡，并且通常顯示出腦脊液(cerebrospinal?fluid,csf)pi水平顯著升高，屬于該途徑的患者可能存在slc20a2、myorg或xpr1基因的突變，這兩個(gè)基因分別編碼na-pi共轉(zhuǎn)運(yùn)體pit2蛋白和磷排出轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白xpr1及其調(diào)節(jié)因子myorg。再者，臨床鈣化和癥狀的統(tǒng)計(jì)分析表明，與bbb途徑相關(guān)的基因突變患者比較，pi轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因突變的患者鈣化灶更大，臨床癥狀更加嚴(yán)重。而且，在所有已報(bào)道的家族性鈣化病人中，slc20a2的突變占所有遺傳因素的61％，xpr1占所有遺傳因素的6％，myorg突變患者占比13％。
5、當(dāng)前，pfbc臨床對(duì)策主要是對(duì)癥治療，還沒有有效的藥物能夠去除或者減少異常鈣沉積。特別的，針對(duì)bph失衡的機(jī)制可能為相應(yīng)床治療手段的開發(fā)提供機(jī)遇。
6、因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)出一種方便且有效地以修復(fù)磷穩(wěn)態(tài)為目標(biāo)的新型腦鈣化干預(yù)策略。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)目的之一是提供一種腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)促進(jìn)劑及其應(yīng)用。
2、本專利技術(shù)目的之一是提供靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞重建腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)的基因補(bǔ)償療法和應(yīng)用，包括抑制pit2突變個(gè)體腦鈣化的發(fā)生，以及延緩或遏制pfbc或磷穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)腦鈣化患者的腦鈣化進(jìn)展。
3、本專利技術(shù)第一方面提供一種腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)促進(jìn)劑的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防和/或治療腦鈣化疾病的藥物。
4、在另一優(yōu)選例中，所述腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)促進(jìn)劑選自下組：
5、(z1)pit2蛋白、編碼pit2蛋白的核酸分子、表達(dá)pit2蛋白的表達(dá)載體、pit2促進(jìn)劑、或其組合；
6、(z2)myorg蛋白、編碼myorg蛋白的核酸分子、表達(dá)myorg蛋白的表達(dá)載體、myorg促進(jìn)劑、或其組合；
7、(z3)xrp1蛋白、編碼xrp1蛋白的核酸分子、表達(dá)xrp1蛋白的表達(dá)載體、xrp1促進(jìn)劑、或其組合；
8、(z4)上述z1～z3的任意組合。
9、在另一優(yōu)選例中，所述腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)促進(jìn)劑包括星形膠質(zhì)細(xì)胞磷轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)劑。
10、一些實(shí)施方案中，所述預(yù)防包括，在遺傳明確攜帶突變的對(duì)象發(fā)生鈣化前，遏制所述鈣化。
11、一些實(shí)施方案中，所述突變包括pit2、myorg、xrp1、或其組合的突變。
12、一些實(shí)施方案中，所述鈣化包括腦鈣化。
13、一些實(shí)施方案中，所述治療包括，遏制和/或延緩發(fā)生鈣化的對(duì)象的進(jìn)一步進(jìn)展。
14、一些實(shí)施方案中，所述治療包括，逆轉(zhuǎn)和/或修復(fù)腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)失衡和/或腦鈣化。
15、在另一優(yōu)選例中，所述的表達(dá)載體包括病毒載體。
16、在另一優(yōu)選例中，所述的表達(dá)載體含有用于表達(dá)外源基因的表達(dá)盒，所述外源基因選自下組：pit2、myorg、xrp1、或其組合。
17、在另一優(yōu)選例中，所述的外源基因操作性連接于(is?operably?linked?to)星形膠質(zhì)細(xì)胞選擇性表達(dá)的增強(qiáng)子元件和/或星形膠質(zhì)細(xì)胞選擇性表達(dá)的啟動(dòng)子。
18、在另一優(yōu)選例中，所述啟動(dòng)子為gfaabc1d。
19、在另一優(yōu)選例中，所述的促進(jìn)劑包括小核酸類藥物。
20、在另一優(yōu)選例中，所述的促進(jìn)劑包括antisense?oligonucleotides(asos)。
21、在另一優(yōu)選例中，所述的促進(jìn)劑包括：小分子化合物、基因編輯試劑、小核酸類藥物、或其組合。
22、在另一優(yōu)選例中，所述基因編輯試劑包括堿基編輯試劑。
23、在另一優(yōu)選例中，所述的腦鈣化疾病包括因腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)異常導(dǎo)致的腦鈣化癥。
24、在另一優(yōu)選例中，所述的腦鈣化疾病包括因腦脊液無(wú)機(jī)磷酸根上調(diào)導(dǎo)致的腦鈣化癥。
25、在另一優(yōu)選例中，所述的腦鈣化疾病包括原發(fā)性家族性腦鈣化癥(primaryfamilial?brain?calcification,pfbc)。
26、如本文所用，“磷穩(wěn)態(tài)異常”、“磷穩(wěn)態(tài)失衡”、“磷穩(wěn)態(tài)失調(diào)”、和“磷穩(wěn)態(tài)缺陷”可互換使用。
27、如本文所用，“磷轉(zhuǎn)運(yùn)失調(diào)”和“磷轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷”可互換使用。
28、在另一優(yōu)選例中，所述藥物被施用于選自下組的對(duì)象：攜帶有pit2、myorg、xpr1基因突變、或其組合的pfbc患者，或伴有腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)缺陷的其他類型腦鈣化疾病的患者。
29、在另一優(yōu)選例中，所述腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)缺陷包括腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞磷轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷。
30、在另一本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)促進(jìn)劑的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防和/或治療腦鈣化疾病的藥物。
2.如權(quán)利要求1所述用途，其特征在于，所述腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)促進(jìn)劑選自下組：
3.如權(quán)利要求1所述用途，其特征在于，所述的促進(jìn)劑包括小核酸類藥物。
4.如權(quán)利要求1所述用途，其特征在于，所述的腦鈣化疾病包括原發(fā)性家族性腦鈣化癥(Primary?familialbrain?calcification,PFBC)。
5.一種制劑和組合物，其特征在于，所述制劑和組合物含有腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)促進(jìn)劑。
6.如權(quán)利要求5所述制劑和組合物，其特征在于，所述腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)促進(jìn)劑選自下組：
7.一種用于治療腦鈣化疾病的藥盒，其特征在于，所述藥盒包括：
8.如權(quán)利要求7所述藥盒，其特征在于，所述的藥盒還包括：(c)第三容器，以及位于所述第三容器中的用于輔助第二容器中的藥物進(jìn)行溶解或體內(nèi)遞送的溶液。
9.一種篩選預(yù)防和/或治療腦鈣化疾病的候選化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步驟：
10.如權(quán)利要求9所述方法，其特征在于，所述
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)促進(jìn)劑的用途，其特征在于，用于制備預(yù)防和/或治療腦鈣化疾病的藥物。
2.如權(quán)利要求1所述用途，其特征在于，所述腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)促進(jìn)劑選自下組：
3.如權(quán)利要求1所述用途，其特征在于，所述的促進(jìn)劑包括小核酸類藥物。
4.如權(quán)利要求1所述用途，其特征在于，所述的腦鈣化疾病包括原發(fā)性家族性腦鈣化癥(primary?familialbrain?calcification,pfbc)。
5.一種制劑和組合物，其特征在于，所述制劑和組合物含有腦內(nèi)磷穩(wěn)態(tài)促進(jìn)劑。
6.如權(quán)利要求5所述...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：程學(xué)文，熊志奇，陳萬(wàn)金，趙淼，黃晨偉，陳蕾，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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