【技術實現步驟摘要】
本申請涉及醫藥，具體而言，涉及一類glp-1r激動劑的新穎化合物及其在治療和預防通過glp-1r介導的疾病、病癥和病況中的用途。
技術介紹
1、超重和肥胖已成為全球性健康問題，現在約50％的2型糖尿病、30％的缺血性心腦血管疾病及10％-40％的癌癥是由肥胖或超重引起的。
2、糖尿病中2型糖尿病最為常見，約占糖尿病人群的90％以上。2型糖尿病發病機制尚不明確，目前認為與不良生活方式、遺傳因素、環境因素以及脂毒性和糖毒性對胰島β細胞的毒害作用有關。糖尿病會引起各種并發癥，包括動脈粥樣硬化、視網膜病和神經炎、腎功能不全和尿蛋白、心肌炎、心力衰竭、尿路感染等。
3、glp-1(胰高血糖素樣肽-1)，主要由l細胞分泌，其作用受體glp-1r(全稱glucagon-like?peptide-1receptor，即胰高糖素樣肽-1受體)，主要分布于胰腺，胃腸道，中樞神經系統和心血管系統等。glp-1r屬于g蛋白偶聯受體b簇中胰高血糖素受體亞家族，它的典型特征是具有一個七次跨膜的核心域、胞外n端結構域和胞內c端結構域組成，它們由膜兩側的3個細胞內環和3個細胞外環連接。通常通過雙結構域模型與肽配體結合，即配體的c端先同glp-1r的胞外域結合，使glp-1r的空間構象發生改變，暴露出核心域的結合位點，然后配體的n端同glp-1r的核心域結合，激活glp-1r。一般來說，glp-1r胞外域的主要作用是識別特異性配體，而核心域則在信號特異性傳導中發揮重要作用。
4、在胰島細胞中，glp-1的主要作用是促進胰島β細
5、據報道，胰島素信號轉導缺陷與ad(阿爾茲海默癥)的發病機制有關。glp-1可以抵消lps(脂多糖)誘導的神經膠質細胞tlr-4表達的顯著增加，降低p-p38、p-jnk和p-akt的表達，提示glp-1通過抑制mapks信號通路來抑制炎癥反應。此外有研究顯示在ad中，當葡萄糖代謝受阻和線粒體功能損傷時，膠質細胞糖酵解過程中乳酸的穿梭對神經元的生存越來越重要，其起到了能量替代作用。glp-1可部分恢復星形膠質細胞的糖酵解功能并增加乳酸通量，這有助于緩解神經元的能量危機。glp-1的神經保護機制與其促進有氧糖酵解和緩解氧化磷酸化激活并與激活pi3k/akt途徑密切相關。因此，glp-1激動劑是預防和治療ad的有前途的策略。
6、代謝相關脂肪性肝病(metabolic?associated?fatty?liver?disease,mafld)又叫非酒精性脂肪性肝病(nafld)，mafld發病率顯著增加，其患病率高達40％。它現在已經超過病毒性肝病，成為世界上最常見的肝病，增加了更多基礎和臨床研究的迫切性。代謝相關脂肪性肝病(mafld)分為非酒精性脂肪肝(nafl)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)兩大類，隨著代謝底物的過量供應，過量的脂肪在肝細胞中積聚，伴隨著潛在毒性脂質物種的逐漸產生和mafld新生脂肪生成(dnl)的進行性增加。以細胞損傷和炎性細胞浸潤為特征的nash被認為是一種更具侵襲性的mafld，可能進展為肝硬變和肝細胞癌，治療選擇有限。研究表明，肥胖和2型糖尿病是nash的兩個主要危險因素，有nash病史的人患肝臟和心血管疾病的可能性大大增加。此外，肝臟和脂肪組織中的胰島素抵抗被認為是nash發病率和死亡率的關鍵驅動因素，而glp-1類似物能夠改善t2dm患者的血糖控制、減輕體重和激活肝酶。據報道，利拉魯肽在體外直接作用于人肝細胞，通過降低dnl水平和增加脂肪酸氧化來減少脂肪變性。文獻顯示，在接受利拉魯肽治療后，大多數患者的脂肪變性和肝細胞膨脹都有所改善，表明利拉魯肽具有改善脂肪組織的胰島素敏感性來降低脂肪毒性的潛力。在利拉魯肽治療后，只有一小部分nash患者出現進展。此外，司美格魯肽可以降低丙氨酸轉氨酶和炎癥標志物的水平，治療后炎癥生物標志物的水平顯著降低。鑒于肝臟glp-1r缺乏表達，glp-1r激動劑在nash中的潛在作用機制可能與間接有益于體重以及減少代謝功能障礙、脂毒效應和炎癥有關。
技術實現思路
1、一方面，本申請提供一種式(i＇)所示的化合物，或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其具有如下結構：
2、
3、其中，
4、環a獨立地選自3-10元雜環基、c6-14芳基、5-12元雜芳基；
5、環b獨立地選自c3-10碳環基、3-12元雜環基、c6-14芳基、5-12元雜芳基；
6、環c獨立地選自c3-12碳環基、3-12元雜環基、c6-14芳基、5-12元雜芳基；
7、環d獨立地選自3-12元雜環基、c6-14芳基、5-12元雜芳基；
8、ra每次出現時獨立地選自氘、鹵素、羥基、氨基、硝基、巰基、氰基、氧代基、-ora1、-s(o)ra1、-so2(ra1)、-c(o)ra1、-c(o)ora1、-oc(o)ra1、-n(ra1)(ra2)、-c(o)n(ra1)(ra2)、-n(ra1)c(o)(ra2)、-s(o)n(ra1)(ra2)、-so2n(ra1)(ra2)、-n(ra1)s(o)(ra2)、-n(ra1)so2(ra2)、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷胺基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-14芳基、5-12元雜芳基；所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷胺基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-14芳基、5-12元雜芳基任選被一個或多個ra3所取代；
9、ra1、ra2每次出現時分別獨立地選自氫、氘、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-14芳基、5-12元雜芳基；所述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環烷基、3-10元雜環基、c6-14芳基、5-12元雜芳基任選被一個或多個選自鹵素、羥基、氨基、硝基、巰基、氰基、氧代基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6環烷基、3-6元雜環基、苯基、5-6元雜芳基的取代基所取代；
10、ra3每次出現時獨立地選自氘、鹵素、羥基、氨基、硝基、巰基、氰基、氧代基、-ra4、-ora4、-sra4、-s(o)ra4、-so2(ra4)、-c(o)ra4、-c(o)ora4、-oc(o)ra4、-n(ra4)(ra5)、-c(o)n(ra4)(ra5)、-n(ra4)c本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種如式(I＇)所示化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其具有如下結構：
2.根據權利要求1所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：環A獨立地選自苯基、吡啶基；
3.根據權利要求1或2所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：L1獨立地選自鍵、-CH2O-；
4.根據權利要求1～3中任一項所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：環B獨立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、9-10元雙環雜環基，所述9-10元雙環雜環基中的雜原子為O，雜原子數量為2個；
5.根據權利要求1～4中任一項所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：
6.根據權利要求1～5中任一項所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：為
7.根據權利要求1～6中任一項所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：其具有如式(II)、式(II-1)、式(II-2)、式(II-3)、式(III)、
8.根據權利要求1所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：所述化合物選自：
9.一種藥物組合物，其包含權利要求1～8中任一項所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽；任選地，還包含另一種、兩種或多種具有相同或類似適應癥的化合物。
10.根據權利要求1～8中任一項所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽或權利要求9所述的藥物組合物在制備用于通過激動GLP-1R介導的級聯信號預防和/或治療疾病、病癥和病況的藥物中的用途；優選地，所述的疾病、病癥和病況為GLP-1R相關的，包括糖尿病、肥胖、超重、代謝相關脂肪性肝病、阿爾茨海默癥。
...【技術特征摘要】
1.一種如式(i＇)所示化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其具有如下結構：
2.根據權利要求1所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：環a獨立地選自苯基、吡啶基；
3.根據權利要求1或2所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：l1獨立地選自鍵、-ch2o-；
4.根據權利要求1～3中任一項所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：環b獨立地選自苯基、吡啶基、嘧啶基、9-10元雙環雜環基，所述9-10元雙環雜環基中的雜原子為o，雜原子數量為2個；
5.根據權利要求1～4中任一項所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：
6.根據權利要求1～5中任一項所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：為
7.根據權利要求1～6中任一項所述的化合物或其互變異構體、立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中：其具有如式(ii)、式(ii-1)、式(ii-2)、式(ii-3)、式(iii)、式(iii-1)、式(iii-2)、式(iii-3)、式(iv)、式(iv-1)、式(iv-2)、式(iv-2-1)、式(iv-2-2)、式(iv-3)...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王礦磊，郭見橋，趙傳武，宋云龍，楊漢煜，褚文浩，韓月，張雪明，武斌，肖琳琳，
申請(專利權)人：石藥集團中奇制藥技術石家莊有限公司，
類型：發明
國別省市：
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