【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥領域，涉及一種新的氧雜蒽酮鐵載體衍生物及其抗菌用途，具體涉及一種新的天然氧雜蒽酮衍生物及其抗菌用途。
技術介紹
1、抗生素在臨床和養殖業中的大量應用以及不合理地使用，造成細菌多重耐藥，且對動物造成巨大健康威脅，尤其是動物養殖業，同時給動物重大疫病防控體系構建提出新課題。據統計，目前微生物感染中有三分之二源于生物被膜形成而加劇了致病性，增強了致病菌耐藥性。因此，應對當前耐藥嚴峻形勢和生物被膜引發感染與耐藥挑戰，開發新型抗菌藥物和削減生物被膜導致耐藥的增效劑是迫在眉睫。
2、山竹是東南亞地區的水果，傳統可以入藥，主要含有氧雜蒽酮類化合物，體內外具有各種生物活性。山竹中α-倒捻子素含量最高、公認為具有強大藥理活性的氧雜蒽酮類化合物，包括抗菌、抗炎、抗真菌、抗氧化、抗過敏等活性。α-倒捻子素的氧雜蒽酮核心結構具有天然靶向細胞膜特性，喚起許多科學家以其為先導化合物進行結構改造，基于抗菌擬肽兩性特點在α-倒捻子素的3,6位羥基引入含氮側鏈增加極性，攜帶電荷的n原子與細菌膜上負電荷發生靜電作用，α-mg為親脂，獲得比先導化合物更強抗革蘭氏陽性細菌作用，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)，表現出強大的抗菌活性(設計合成兩親性氧雜蒽酮類膜靶向性抗菌劑，提高了膜選擇性，藥物化學，2013,56,2359-2373)。專利技術人團隊曾經在α-倒捻子素的6-羥基上引入甘露糖等簡單糖，解決先導化合物的水溶性差問題，同時提高了α-倒捻子素糖類化合物靶向抗菌活性(cn115260146b)。但是，針對具有生物被膜細菌群
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于克服上述現有技術存在的不足，以氧雜蒽酮α-mg為先導物，采用對稱性或非對稱性方式引入新的基團結構，合理改構氧雜蒽酮α-mg化學空間，提高其水溶性、靶向性，獲得一系列新的氧雜蒽酮衍生物。具體是以α-mg為先導化合物，集中在氧雜蒽酮α-mg結構上的c-1，c-3，c-6進行對稱性與非對稱性改構，引入羥肟、鄰苯二酚、羥基酸等基團，合成一系列α-mg衍生物，進行抗菌活性以及抗生物被膜活性篩選，得到具有良好抗生物被膜的氧雜蒽酮類衍生物。
2、本專利技術通過以下技術方案來實現的：一種通式i所述的氧雜蒽酮衍生物，其結構通式如式i所示，
3、
4、其中r1、r2、r3中至少一個是-(ch2)ncooh、-(ch2)nconhoh或其余的是h，n＝1、2、3、4、5或6。優選方案是：r1、r2是-(ch2)ncooh，r3是h[a]；或者r1、r2是-(ch2)nconhoh，r3是h[b]；或者r1、r3是h，r2是-(ch2)ncooh[c]；或者r1、r3是h，r2是-(ch2)nconhoh[d]；或者r1是-(ch2)ncooh，r2、r3是h[e]；或者r1是-(ch2)nconhoh，r2、r3是h[f]；或者r1、r2、r3是-(ch2)ncooh[g]；或者r1、r2、r3是-(ch2)nconhoh[h]；或者r1是h，r2、r3是-(ch2)ncooh[i]；或者r1是h，r2、r3是-(ch2)nconhoh[j]；或者r1、r3是-(ch2)ncooh，r2是h[k]；或者r1、r3是-(ch2)nconhoh，r2是h[l]；或者r1、r2是r3是h[m]。其中n優選＝2、4或6。
5、特別優選的氧雜蒽酮衍生物之一是，其中r1、r2是-(ch2)ncooh，r3是h，n＝2、4或6。特別優選的氧雜蒽酮衍生物之一是，其中r1、r3是h，r2是-(ch2)ncooh，n＝2、4或6。特別優選的氧雜蒽酮衍生物之一是，其中r1、r3是h，r2是-(ch2)nconhoh，n＝2、4或6。特別優選的氧雜蒽酮衍生物之一是，其中r1、r2、r3是-(ch2)nconhoh，n＝2、4或6。特別優選的氧雜蒽酮衍生物之一是，其中r1是h，r2、r3是-(ch2)ncooh，n＝2、4或6。
6、本專利技術所述的氧雜蒽酮α-mg衍生物靶向抑制細胞壁生物合成，側重于其類藥特性和削減細菌耐藥，針對細菌鐵載體攝取鐵離子特異性，通過對稱或非對稱地引入簡單靶向細菌鐵載體片段實現轉運系統攝入入膜，破壞微生物的膜結構，導致其通透性增強，內容物外流，進而抑制革蘭氏陽性菌活性或者消除革蘭氏陰性菌生物被膜形成。因此，一方面可以用于抗革蘭氏陽性菌包括mrsa和消除革蘭氏陰性菌如致病性大腸桿菌；另一方面可以提高對青霉素、阿莫西林等臨床抗生素的敏感性，具有協同增效作用，用于臨床耐藥菌株的致敏劑和增效劑，用于動物養殖業中可以減少抗生素使用甚至代替抗生素。
7、本專利技術氧雜蒽酮衍生物制備方法如下：以α-mg先導物為起始原料，經不同化學反應組合得結構式i所代表化合物，合成條件溫和，反應試劑易得，反應路線短，對環境友好，易大規模生產。具體來說，制備路線示意圖如圖2和圖3所示，具體包括如下步驟：
8、s1在氮氣保護下，在0℃下，將α-mg溶于無水丙酮溶劑中，加入1～8倍不同碳長溴酸酯，在50℃下反應4～10小時，分離純化中間體后繼續加入羥胺或者強堿，得到化合物a-l。路線示意圖如圖2所示。
9、優選的，所述無水醚類試劑包括四氫呋喃和1,4-二氧六環，所用無水試劑為丙酮，所用強堿為氫氧化鈉或者羥胺，所選強堿與α-mg的物質的量之比1～4:1，所選反應溫度為50-75℃。
10、s2在氮氣保護下，在0℃下，將α-mg溶于無水溶劑中，加入2～10倍無機堿，在70-120℃下攪拌數小時，純化后再用氫溴酸脫掉鄰苯二甲基上的甲基得鄰苯二酚，得化合物m。路線示意圖如圖3所示。
11、優選的，所述無水溶劑試劑包括n,n-二甲基甲酰胺和乙腈，所選堿為三乙胺、碳酸鉀等，α-mg、有機堿、?；噭┑奈镔|的量之比1:3～12:2-6；所選反應溫度為50-130℃。
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1.一種氧雜蒽酮衍生物，其結構如式I所示，
2.根據權利要求1所述的氧雜蒽酮衍生物，其特征在于，R1、R2是-(CH2)nCOOH，R3是H；或者R1、R2是-(CH2)nCONHOH，R3是H；或者R1、R3是H，R2是-(CH2)nCOOH；或者R1、R3是H，R2是-(CH2)nCONHOH；或者R1是-(CH2)nCOOH，R2、R3是H；或者R1是-(CH2)nCONHOH，R2、R3是H；或者R1、R2、R3是-(CH2)nCOOH；或者R1、R2、R3是-(CH2)nCONHOH；或者R1是H，R2、R3是-(CH2)nCOOH；或者R1是H，R2、R3是-(CH2)nCONHOH；或者R1、R3是-(CH2)nCOOH，R2是H；或者R1、R3是-(CH2)nCONHOH，R2是H；或者R1、R2是R3是H。
3.根據權利要求1所述的氧雜蒽酮衍生物，其特征在于，n＝2、4或6。
4.根據權利要求2所述的氧雜蒽酮衍生物，其特征在于，R1、R2是-(CH2)nCOOH，R3是H，n＝2、4或6。
5.根據權利要求2所述的
6.根據權利要求2所述的氧雜蒽酮衍生物，其特征在于，R1、R3是H，R2是-(CH2)nCONHOH，n＝2、4或6。
7.根據權利要求2所述的氧雜蒽酮衍生物，其特征在于，R1、R2、R3是-(CH2)nCONHOH，n＝2、4或6。
8.根據權利要求2所述的氧雜蒽酮衍生物，其特征在于，R1是H，R2、R3是-(CH2)nCOOH，n＝2、4或6。
9.根據權利要求1-8中任一項所述氧雜蒽酮衍生物的用途，其特征在于，所述氧雜蒽酮衍生物用于抗革蘭氏陽性菌或作為臨床耐藥菌株的致敏劑。
10.根據權利要求1-8中任一項所述氧雜蒽酮衍生物的用途，其特征在于，所述氧雜蒽酮衍生物用于抑制與清除革蘭氏陽性菌或陰性生物被膜。
...【技術特征摘要】
1.一種氧雜蒽酮衍生物，其結構如式i所示，
2.根據權利要求1所述的氧雜蒽酮衍生物，其特征在于，r1、r2是-(ch2)ncooh，r3是h；或者r1、r2是-(ch2)nconhoh，r3是h；或者r1、r3是h，r2是-(ch2)ncooh；或者r1、r3是h，r2是-(ch2)nconhoh；或者r1是-(ch2)ncooh，r2、r3是h；或者r1是-(ch2)nconhoh，r2、r3是h；或者r1、r2、r3是-(ch2)ncooh；或者r1、r2、r3是-(ch2)nconhoh；或者r1是h，r2、r3是-(ch2)ncooh；或者r1是h，r2、r3是-(ch2)nconhoh；或者r1、r3是-(ch2)ncooh，r2是h；或者r1、r3是-(ch2)nconhoh，r2是h；或者r1、r2是r3是h。
3.根據權利要求1所述的氧雜蒽酮衍生物，其特征在于，n＝2、4或6。
4.根據權利要求2所述的氧雜蒽酮衍生物，...
【專利技術屬性】
技術研發人員：周文，湯群，韓先干，王春梅，王霄旸，張可煜，張海洋，
申請(專利權)人：中國農業科學院上海獸醫研究所中國動物衛生與流行病學中心上海分中心，
類型：發明
國別省市：
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