【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于有機合成，具體地說，涉及一種新型的巴洛沙韋酸的制備方法。
技術介紹
1、瑪巴洛沙韋（baloxavir?marboxil）由日本鹽野義（shionogi）制藥株式會社首先研制，于2018年2月23日在日本上市，用于治療甲型和乙型流感，商品名為xofluza?。2018年10月24日獲準在美國上市，該藥是近?20?年來在美國首個獲批的具有新作用機制的抗流感藥物。
2、瑪巴洛沙韋是一種前藥，其化學名為：[[（12ar）-12-[（11s）-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b，e]?硫雜?-11-基]-3,4,6,8,12,12a-六氫-6,8-二氧代-1h-[1,4]惡嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]氧基]甲基碳酸甲酯，結構式如下：
3、。
4、瑪巴洛沙韋在進入人體內后經芳基乙酰胺脫乙酰酶（aadac）水解生成具有抗流感病毒作用的活性成分巴洛沙韋酸，巴洛沙韋酸通過與具有核酸內切酶活性的pa蛋白（即cap-依賴性核酸內切酶）結合來抑制流感病毒rdrp活性，阻斷病毒mrna的合成，抑制病毒增殖，從而發揮抗病毒作用，是目前市面上少數可以抑制流感病毒增殖的新藥，因而該藥的市場前景廣闊。
5、巴洛沙韋酸是制備瑪巴洛沙韋的關鍵中間體，巴洛沙韋酸的化學名為：(12ar)-12-[(11s)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硫雜?-11-基]-3,4,12,12a-四氫-7-羥基-1h-[1,4]惡嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][
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7、制備巴洛沙韋酸過程中產生的主要立體異構體化學名為：(12ar)-12-[(11r)-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b,e]硫雜?-11-基]-3,4,12,12a-四氫-7-羥基-1h-[1,4]惡嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮，結構式如下：
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9、制備巴洛沙韋酸的原料的化學名為：（12ar）-12-[（11s）-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b，e]硫雜?-11-基]-7-（己氧基）-3,4,12,12a-四氫-1h-[1,4]惡嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮甲磺酸鹽，結構式如下：
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11、專利ep3473629公開了瑪巴洛沙韋的合成路線，具體如下：
12、；
13、該工藝在第三步中，脫己基試劑采用的是氯化鋰，有機反應溶劑為n-甲基吡咯烷酮（nmp），但使用氯化鋰重復該工藝，脫己基很難反應至完全。
14、申請號為202011332799.6、202310377724.7的專利均公布了以溴化鋰作為脫烷基試劑的技術方案。雖然溴化鋰能夠明顯縮短反應時間，導致產物分解減少，但是反應后產生新的立體異構體會超過2%，而且這個立體異構體很難去除，這對藥物中間體及成品的質量控制造成了潛在的風險。
15、有鑒于此，特提出本專利技術。
技術實現思路
1、本專利技術要解決的技術問題在于克服現有技術的不足，提供一種新型的巴洛沙韋酸的制備方法，以實現采用操作簡便、成本低、副反應少的工藝方法獲得高純度巴洛沙韋酸的目的。
2、為解決上述技術問題，本專利技術采用技術方案的基本構思是：
3、一種新型的巴洛沙韋酸的制備方法，包括以下步驟：
4、取底物（12ar）-12-[（11s）-7,8-二氟-6,11-二氫二苯并[b，e]硫雜?-11-基]-7-（己氧基）-3,4,12,12a-四氫-1h-[1,4]惡嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮甲磺酸鹽、有機反應溶劑、脫烷基試劑進行反應，反應過程中加入硫代硫酸鈉及其水合物中的一種或多種，即得；反應方程式如下：
5、；
6、硫代硫酸鈉及其水合物分子中的硫原子與底物分子中的硫原子具有一定的親和力，它們之間在反應過程中形成臨時的相互作用或配位，進而調控或穩定底物在反應中的空間構型，使得反應朝著優勢立體異構體一方轉化并生成預期產物，提高反應的立體選擇性，減少底物發生的構型翻轉或異構化等副反應，從而減少立體異構體的生成。
7、在反應過程中，立體異構體的產生往往是由于反應在空間位置選擇性的差異而引起的，而硫代硫酸鈉通過其與底物分子的某種親和作用，使反應朝著優勢立體異構體轉化，有利于目標產物的生成，從而提高反應的立體選擇性。這樣，在反應過程中，巴洛沙韋酸的生成占主導地位，異構體的生成被大幅度降低。
8、其中，脫烷基試劑為鋰鹽，優選溴化鋰。
9、進一步地，反應過程中加入硫代硫酸鈉或硫代硫酸鈉五水合物中的一種或兩種。
10、進一步地，反應過程中加入硫代硫酸鈉五水合物。
11、硫代硫酸鈉五水合物相較于無水硫代硫酸鈉具有更好的溶解性，尤其在極性溶劑（如n,n-二甲基乙酰胺）中溶解性更好。這意味著硫代硫酸鈉五水合物能夠更快、更均勻地分散在反應體系中，從而更有效地與底物或反應中間體相互作用，達到更好的反應效果，良好的溶解性使其能夠更均勻地參與反應，從而提升反應效率，減少立體異構體的產生。
12、此外，硫代硫酸鈉五水合物由于分子結構中水合物的存在，增加了反應溶劑的極性，有利于提高反應速率，相比無水形式，五水合物同比可減少反應時間，減少了雜質和立體異構體的產生。
13、進一步地，按物質的量計，硫代硫酸鈉五水合物的加入量為底物的0.05-0.25倍。
14、進一步地，硫代硫酸鈉五水合物的加入量為底物的0.107倍。
15、當硫代硫酸鈉五水合物過量時不僅會影響反應平衡，還會抑制反應底物的完全轉化，導致反應過程中部分底物無法充分反應而殘留下來，進而會導致產物的純度降低，并且這些未反應的底物在后續的純化工序難以去除，雜質含量增加使得后續的純化難度增大。適量的硫代硫酸鈉五水合物能夠在反應中保持一個平衡狀態，即確保了反應能夠平穩進行，又能減少立體異構體的生成，還不會影響底物的完全轉化。
16、進一步地，所述有機反應溶劑選自n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一種或兩種。
17、進一步地，有機反應溶劑為n,n-二甲基乙酰胺，按重量計，所述有機反應溶劑的用量為底物的3～4倍；優選3.5倍。
18、有機反應溶劑添加量過多會導致產物結晶時損失；有機反應溶劑添加量過少，會影響反應進程。
19、進一步地，反應過程中的反應溫度為70～80℃；優選75℃。
20、由于有機反應溶劑n,n-二甲基乙酰胺具有較強的極性，而且脫烷基試劑溴化鋰反應活性較強，如果反應溫度過高，會引起產物分解，其分解的反應式如下：
21、；
22、因此，控制反應溫度為70～80℃，優選75℃，一旦反應溫度過高本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種新型的巴洛沙韋酸的制備方法，其特征在于：包括：
2.根據權利要求1所述的一種新型的巴洛沙韋酸的制備方法，其特征在于：按物質的當量計，硫代硫酸鈉五水合物的加入量為底物的0.05-0.107倍。
3.根據權利要求1或2所述的一種新型的巴洛沙韋酸的制備方法，其特征在于：所述有機反應溶劑選自N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種或兩種。
4.根據權利要求3所述的一種新型的巴洛沙韋酸的制備方法，其特征在于：有機反應溶劑為N,N-二甲基乙酰胺，按重量計，所述有機反應溶劑的用量為底物的3～4倍。
5.根據權利要求1或2所述的一種新型的巴洛沙韋酸的制備方法，其特征在于：反應過程中的反應溫度為70～80℃。
6.根據權利要求5所述的一種新型的巴洛沙韋酸的制備方法，其特征在于：反應完成后降溫至35～40℃，加入乙腈、二甲基亞砜攪拌，再滴加水攪拌養晶，按重量計，結晶用水的加入量為底物的4-11倍。
7.根據權利要求6所述的一種新型的巴洛沙韋酸的制備方法，其特征在于：滴加水攪拌養晶包括：先于35～40℃滴加部分水，攪
...【技術特征摘要】
1.一種新型的巴洛沙韋酸的制備方法，其特征在于：包括：
2.根據權利要求1所述的一種新型的巴洛沙韋酸的制備方法，其特征在于：按物質的當量計，硫代硫酸鈉五水合物的加入量為底物的0.05-0.107倍。
3.根據權利要求1或2所述的一種新型的巴洛沙韋酸的制備方法，其特征在于：所述有機反應溶劑選自n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一種或兩種。
4.根據權利要求3所述的一種新型的巴洛沙韋酸的制備方法，其特征在于：有機反應溶劑為n,n-二甲基乙酰胺，按重量計，所述有機反應溶劑的用量為...
【專利技術屬性】
技術研發人員：上官清，張廣明，馮超，江躍，錢建彬，張春榮，張斌華，
申請(專利權)人：金鴻藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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