【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于多肽合成領(lǐng)域，具體涉及一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成方法。
技術(shù)介紹
1、替爾泊肽(tirzepatide，cas號(hào)：2023788-19-2)，作為一種治療糖尿病和減輕體重的雙靶點(diǎn)多肽藥物，適用于飲食控制、運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)和接受二甲雙胍或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者，替爾泊肽可通過每周一次皮下注射給藥，達(dá)到控制血糖的目標(biāo)。
2、fmoc-ile-aib-oh為替爾泊肽合成中的關(guān)鍵中間體。目前fmoc-ile-aib-oh的合成方法主要分液相合成法和固相合成法，固相合成法需要使用價(jià)格較貴的樹脂、過量的氨基酸投料和大量的溶劑，成本高、純度低，存在一定的局限性。而fmoc-ile-aib-oh目前所報(bào)道的液相合成法，需要先將fmoc-ile-oh活化，再與h-aib-or(r=me，et)進(jìn)行縮合反應(yīng)得到fmoc-gly-arg(pbf)-or，水解酯基的過程中fmoc脫去，需要將水解產(chǎn)物h-ile-aib-oh再上保護(hù)得到最終的產(chǎn)物，該合成路線在水解酯基的過程中，不能保留fmoc保護(hù)基，需要再上fmoc，浪費(fèi)了物料、增加了反應(yīng)步驟，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，因此改進(jìn)fmoc-ile-aib-oh的直接縮合工藝，是很有必要的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于提供一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成方法，以解決替爾泊肽關(guān)鍵中間體合成過程中成本高、純度低和反應(yīng)步驟復(fù)雜等問題。
2、為解決上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)具體提供下述技術(shù)方案：
3、
4、先將fmoc-ile-oh和溶劑混合，接著在堿作用下與活化試劑進(jìn)行反應(yīng)得到活性中間體，活性中間體再與h-aib-oh進(jìn)行縮合反應(yīng)得到fmoc-ile-aib-oh，即替爾泊肽關(guān)鍵中間體；堿為n,n-二異丙基乙胺、n-甲基咪唑、吡啶和咪唑衍生物中的至少一種；咪唑衍生物由芐胺、2-甲基-1,10-菲啰啉和2-甲基-3-苯基吡啶反應(yīng)制備得到。咪唑衍生物的使用，可以更好的活化氨基酸，生成高度活性的中間體，從而促進(jìn)后續(xù)縮合反應(yīng)的進(jìn)行，提高制備得到的替爾泊肽關(guān)鍵中間體的收率和純度。
5、優(yōu)選地，反應(yīng)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷中的至少一種，fmoc-ile-oh與反應(yīng)溶劑的用量比為1g：6-10ml。
6、優(yōu)選地，堿的使用量與fmoc-ile-oh的使用量的質(zhì)量比為1：0.7-1.6。
7、優(yōu)選地，活化試劑為hatu、pybop和tcfh中的至少一種，活化試劑的使用量與fmoc-ile-oh的使用量的質(zhì)量比為1：0.5-1.4。
8、優(yōu)選地，h-aib-oh的使用量與fmoc-ile-oh的使用量的質(zhì)量比為1：3-3.5。
9、優(yōu)選地，堿作用下與活化試劑反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-5℃，反應(yīng)時(shí)間為0.8-1.5h。
10、優(yōu)選地，縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為23-27℃，反應(yīng)時(shí)間為3-5h。
11、本專利技術(shù)還公開了一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體，由上述方法合成。
12、本專利技術(shù)公開了一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成方法，包括：
13、將fmoc-ile-oh和反應(yīng)溶劑混合，然后在0-5℃下，加入堿和活化試劑，持續(xù)反應(yīng)0.8-1.5h。接著加入h-aib-oh，升溫至23-27℃反應(yīng)3-5h。結(jié)束后加入淬滅溶劑和除雜溶劑，分離出水相。向水相中加入萃取溶劑，然后調(diào)節(jié)ph至3-4，分離出有機(jī)相。有機(jī)相經(jīng)過洗滌、干燥和濃縮得到油狀物。向油狀物中加入重結(jié)晶溶劑攪拌結(jié)晶，過濾出結(jié)晶并干燥得到fmoc-ile-aib-oh，即替爾泊肽關(guān)鍵中間體。
14、優(yōu)選地，反應(yīng)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷中的至少一種，fmoc-ile-oh與反應(yīng)溶劑的用量比為1g：6-10ml。
15、優(yōu)選地，堿的使用量與fmoc-ile-oh的使用量的質(zhì)量比為1：0.7-1.6。
16、優(yōu)選地，活化試劑為hatu、pybop和tcfh中的至少一種，活化試劑的使用量與fmoc-ile-oh的使用量的質(zhì)量比為1：0.5-1.4。
17、優(yōu)選地，h-aib-oh的使用量與fmoc-ile-oh的使用量的質(zhì)量比為1：3-3.5。
18、優(yōu)選地，淬滅溶劑為水。
19、優(yōu)選地，除雜溶劑為甲基叔丁基醚。
20、優(yōu)選地，萃取溶劑為二氯甲烷和甲基叔丁基醚，反應(yīng)溶劑的使用量與萃取溶劑的使用量的體積比為1：4-6，二氯甲烷和甲基叔丁基醚的用量體積比為1：1.3-1.6。
21、優(yōu)選地，調(diào)節(jié)ph所用試劑為鹽酸溶液，鹽酸溶液由鹽酸和水組合得到，鹽酸與水的用量比為1mol：0.15-0.2l。
22、優(yōu)選地，洗滌所用試劑為水和飽和食鹽水。
23、優(yōu)選地，干燥所用試劑為無(wú)水硫酸鈉。
24、優(yōu)選地，重結(jié)晶溶劑為石油醚/甲基叔丁基醚、正庚烷/甲基叔丁基醚、二氯甲烷/石油醚、乙酸乙酯/石油醚體系中的至少一種。
25、優(yōu)選地，反應(yīng)溶劑的使用量與重結(jié)晶溶劑的使用量的體積比為1：0.5-1.5。
26、本專利技術(shù)公開了一種咪唑衍生物的制備方法，具體包括：
27、先將碘化亞銅和一水合乙酸銅加入二甲基亞砜中溶解，接著加入芐胺、2-甲基-1,10-菲啰啉和二叔丁基過氧化物，在100-115℃反應(yīng)20-28h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)過程，反應(yīng)結(jié)束后加入水和乙酸乙酯，然后洗滌有機(jī)層，最后經(jīng)過干燥和減壓處理得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)過純化得到咪唑衍生物。
28、優(yōu)選地，碘化亞銅與二甲基亞砜的用量比為1g：35-42ml。
29、優(yōu)選地，一水合乙酸銅與二甲基亞砜的用量比為1g：35-45ml。
30、優(yōu)選地，碘化亞銅與芐胺的用量比為1g：1.5-1.9ml。
31、優(yōu)選地，2-甲基-1,10-菲啰啉與芐胺的用量比為1g：4-5ml。
32、優(yōu)選地，二叔丁基過氧化物與芐胺的用量體積比為1：0.8-0.95。
33、優(yōu)選地，洗滌所用試劑為飽和氯化鈉。
34、優(yōu)選地，干燥所用試劑為無(wú)水硫酸鈉。
35、優(yōu)選地，純化所用方法為硅膠柱色譜法。
36、更優(yōu)選地，在替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成過程中，在使用咪唑衍生物的基礎(chǔ)上，還可以加入n,n-雙羥甲基叔丁胺，n,n-雙羥甲基叔丁胺的協(xié)同使用，可以進(jìn)一步促進(jìn)氨基酸的活化，優(yōu)化和推動(dòng)后續(xù)縮合反應(yīng)的進(jìn)行，提高制備得到的替爾泊肽關(guān)鍵中間體的收率和純度。
37、優(yōu)選地，n,n-雙羥甲基叔丁胺的使用量與咪唑衍生物的使用量的質(zhì)量比為1：5.9-7。
38、本專利技術(shù)與現(xiàn)有技術(shù)相比較具有如下有益效果：
39、本專利技術(shù)提供了一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成方法，首先將fmoc-ile-oh和溶劑混合，接著在堿作用下與活化試劑進(jìn)行反應(yīng)得到活性中間體，活性中間體再與h-aib-oh進(jìn)行縮合反本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成方法，包括：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于：所述反應(yīng)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷中的至少一種，F(xiàn)moc-Ile-OH與反應(yīng)溶劑的用量比為1g：6-10ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于：所述堿的使用量與Fmoc-Ile-OH的使用量的質(zhì)量比為1：0.7-1.6。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于：所述活化試劑為HATU、PyBOP和TCFH中的至少一種，活化試劑的使用量與Fmoc-Ile-OH的使用量的質(zhì)量比為1：0.5-1.4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于：所述H-Aib-OH的使用量與Fmoc-Ile-OH的使用量的質(zhì)量比為1：3-3.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于：所述堿作用下與活化試劑反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0-5℃，反應(yīng)時(shí)間為0.8-1.5h。
7.根據(jù)權(quán)利要求
8.權(quán)利要求1-7任一所述方法合成得到的替爾泊肽關(guān)鍵中間體。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成方法，包括：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于：所述反應(yīng)溶劑為n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷中的至少一種，fmoc-ile-oh與反應(yīng)溶劑的用量比為1g：6-10ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于：所述堿的使用量與fmoc-ile-oh的使用量的質(zhì)量比為1：0.7-1.6。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種替爾泊肽關(guān)鍵中間體的合成方法，其特征在于：所述活化試劑為hatu、pybop和tcfh中的至少一種，活化試劑的使用量與fmoc-ile...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：朱永濤，李雪豪，紀(jì)東亮，羅瑞昌，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：杭州信海醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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