【技術實現步驟摘要】
技術介紹
1、補體系統與身體的其它免疫系統協同作用，以抵御細胞和病毒病原體的入侵。至少有25種補體蛋白，它們是血漿蛋白和膜輔因子的復雜集合。血漿蛋白約占脊椎動物血清中球蛋白的10％。補體組分通過在一系列復雜但精確的酶裂解和膜結合事件中相互作用來實現其免疫防御功能。由此產生的補體級聯導致產生具有調理、免疫調節和裂解功能的產物。
2、重癥肌無力(mg)是一種罕見的令人虛弱的神經肌肉接頭(nmj)的獲得性自身免疫神經系統疾病，是由自身抗體(auto-ab)與參與nmj處信號傳導的蛋白質結合所引起的神經肌肉傳遞失效而導致。這些蛋白質包括煙堿乙酰膽堿受體(achr)或較不常見的參與achr聚類的肌肉特異性酪氨酸激酶(musk)。
3、mg可能導致危及生命的呼吸衰竭，稱為肌無力危象。mg在美國具有每100,000人14-20人的患病率，影響大約60,000個美國人。其等比例影響男性和女性，但女性發病率在20-30歲最高，與之相比，男性的峰值發作年齡在50-60歲或60-70歲。大約15％到20％的受試者會在其病程期間經歷肌無力危象，75％發生在診斷2年內，需要住院和通氣支持。mg的死亡率為大約4％，大部分因呼吸衰竭所致。
4、重癥肌無力的臨床特征為隨意骨骼肌的無力和易疲勞。mg最初可表現為眼部肌肉無力，影響眼球和眼瞼運動，稱為眼型mg(omg)。百分之十的受試者的疾病限于眼部肌肉。百分之九十的受試者患有全身型mg，具有涉及頸部、頭部、脊柱、延髓、呼吸或肢體肌肉的肌肉無力。延髓無力涉及受源自腦干球形部分的
5、全身型重癥肌無力(gmg)患者與眼型重癥肌無力(omg)人群的不同之處在于神經肌肉炎癥和由此產生的臨床表現不僅限于眼肌，還涉及所有隨意肌群：延髓、呼吸、頭部、頸部、軀干或周圍肌肉，無論是否累及眼睛。嚴重的無力和毀滅性后果，包括言語不清、構音障礙、吞咽困難、視力模糊、呼吸急促(活動和休息時)、上肢和下肢無力、行動不便、進行日常生活活動(adl)的能力明顯下降、極度疲勞和需要機械通氣的肺衰竭發作是gmg的標志。與孤立性omg患者相比，gmg患者的發病率更高且疾病負擔也更高。gmg是一種罕見的疾病，估計患病率為百萬分之145到百萬分之278。gmg患者患有毀滅性的炎癥性神經肌肉病癥，治療選擇有限。
6、因gmg加重而住院很常見，需要呼吸支持，包括繼發于呼吸衰竭(例如，肌無力危象)的機械通氣和放置腸胃管以獲得營養支持和預防吞咽困難相關誤吸。據報道，患有更晚期gmg的患者在診斷后10年的死亡率增加高達40％。
7、雖然mg無法治愈，但存在降低肌肉無力且改善神經肌肉功能的療法。當前可用的重癥肌無力治療旨在調節神經肌肉傳遞，抑制致病抗體的產生或影響，或抑制炎癥性細胞因子。目前沒有特異性靶向nmj損傷的潛在病理生理學的專門治療：抗achr抗體-achr相互作用通過經典路徑和炎癥引起補體活化，從而導致破壞nmj。不存在矯正mg中的自身免疫缺陷的專門治療。通過免疫抑制療法(ist)-也就是目前的護理標準，其通常組合膽堿酯酶抑制劑、皮質類固醇和免疫抑制藥物(最常見的是硫唑嘌呤[aza]、環孢菌素和霉酚酸酯[mmf])，大部分患有mg的受試者的疾病受到合理的控制。然而，這些療法可能并非對所有患者來說都是最佳的，且有一類受試者對ist的反應不足或無法耐受ist，且還有一些受試者需要通過血漿交換(pe)和/或靜脈內免疫球蛋白(ivig)進行反復治療以維持臨床穩定性。
8、在難以控制的情況下，gmg患者會經歷持續的炎癥、組織破壞和隨之而來的嚴重并發癥，包括嚴重的肌肉無力、活動能力受損、呼吸急促、肺功能衰竭、極度疲勞、誤吸風險和adl顯著受損。這些患者通常在成年時被診斷出來，中位發病年齡為36至60歲。由于與gmg相關的并發癥，許多患者無法工作或工作能力下降，難以照顧自己和他人，并且需要幫助說話、進食、行走、呼吸和執行adl。
9、不受控制的終末補體活化與實驗性自身免疫性gmg的動物模型以及人其它形式的自身免疫性神經病有關。auto-ab識別目標神經或肌肉組織，包括achr，這導致神經或肌肉表面處不受控制的終末補體活化。
10、自身抗體驅動的不受控制的終末補體活化與膜攻擊復合物(mac)依賴性裂解和活化，以及nmj處的c5a依賴性炎癥導致achr丟失和神經肌肉傳遞失效。與這個模型一致，在mg患者的nmj中發現補體組分c3片段(c3a和c3b)和mac?c5b-9。
11、由于mg無法治愈，且標準護理并非對所有患者都有效，因此需要提供用于治療這些患者的改進方法。
技術實現思路
1、本文提供用于治療人患者的全身型重癥肌無力(gmg)的組合物和方法，其包括向患者施用抗c5抗體或其抗原結合片段，其中所述抗c5抗體或其抗原結合片段是根據特定臨床劑量方案(即，以特定劑量且根據特定給藥時間表)施用(或供施用)。
2、雷武珠單抗(ravulizumab)(也稱為抗體bnj441、alxn1210或ultomiristm)包含分別具有seq?id?no：14和11中所示序列的重鏈和輕鏈，或其抗原結合片段和變體。術語bnj441、alxn1210、雷武珠單抗和ultomiristm可在本文件中互換使用，但均指同一抗體。因此，用于本文所描述的方法中的示例性抗體是雷武珠單抗或包含雷武珠單抗的重鏈和輕鏈互補決定區(cdr)或可變區(vr)的抗體。
3、在一些實施方案中，所述抗體包含具有seq?id?no：12中所示序列的雷武珠單抗的重鏈可變(vh)區的cdr1、cdr2和cdr3結構域，和具有seq?id?no：8中所示序列的雷武珠單抗的輕鏈可變(vl)區的cdr1、cdr2和cdr3結構域。在一些實施方案中，所述抗體包含如分別在seq?id?no：19、18和3中所示的cdr1、cdr2和cdr3重鏈序列，和如分別在seq?id?no：4、5和6中所示的cdr1、cdr2和cdr3輕鏈序列。
4、在一些實施方案中，所述抗體包含具有分別在seq?id?no：12和seq?id?no：8中所示的氨基酸序列的vh和vl區。在一些實施方案中，所述抗體包含如seq?id?no：13中所示的重鏈恒定區。在一些實施方案中，所述抗體包含與人新生兒fc受體(fcrn)結合的變體人fc恒定區，其中變體人fc?ch3恒定區在對應于甲硫氨酸428和天冬酰胺434的殘基處包含met-429-leu和asn-435-ser取代，均采用eu編號。
5、在一些實施方案中，所述抗體包含如分別在seq?id?no：19、18和3中所示的cdr1、cdr2和cdr3重鏈序列，和如分別在seq?idno：4、5和6中所示的cdr1、cdr2和cdr3輕鏈序列，以及與人新生兒fc受體(fcrn)結合的變體人fc恒定區，其中變體人fc?ch3恒定區在對應于甲硫氨酸428和天冬酰胺434的殘基處本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種用于治療人患者的重癥肌無力(MG)的方法的組合物，所述治療包括向所述患者施用有效量的所述組合物，其中所述組合物包含抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段包含如分別在SEQ?ID?NO:19、18和3中所示的CDR1、CDR2和CDR3重鏈序列，和如分別在SEQ?ID?NO:4、5和6中所示的CDR1、CDR2和CDR3輕鏈序列。
2.根據權利要求1使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段包含與人新生兒Fc受體(FcRn)結合的變體人Fc恒定區，其中變體人Fc?CH3恒定區在對應于甲硫氨酸428和天冬酰胺434的殘基處包含Met-429-Leu和Asn-435-Ser取代，均采用EU編號。
3.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段：
4.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段包含SEQ?ID?NO：12的重鏈可變區和SEQ?ID?NO：8的輕鏈可變區。
5.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段還包含SEQ?ID?N
6.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段包含：包含SEQ?ID?NO：14的氨基酸序列的重鏈多肽和包含SEQ?ID?NO：11的氨基酸序列的輕鏈多肽。
7.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段在pH?7.4和25℃下以0.1nM≤KD≤1nM范圍內的親和力解離常數(KD)與人C5結合。
8.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段在pH?6.0和25℃下以KD≥10nM與人C5結合。
9.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中向體重≥40至<60kg的患者施用所述抗體或所述其抗原結合片段：
10.根據權利要求1至8中任一項使用的組合物，其中向體重≥60至＜100kg的患者施用所述抗體或所述其抗原結合片段：
11.根據權利要求1至8中任一項使用的組合物，其中向體重≥100kg的患者施用所述抗體或所述其抗原結合片段：
12.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療在所述施用周期期間將所述抗體或所述其抗原結合片段的血清谷濃度維持在100μg/mL或更高。
13.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療在所述施用周期期間將所述抗體或所述其抗原結合片段的血清谷濃度維持在200μg/mL或更高。
14.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療將游離抗體或其抗原結合片段濃度維持在0.309至0.5g/mL或更低。
15.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中在所述施用周期之后每八周以3000mg、3300mg或3600mg的劑量施用所述抗體或所述其抗原結合片段，持續長達兩年。
16.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段被配制用于靜脈內施用。
17.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述患者先前未用補體抑制劑治療。
18.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述施用周期是總共26周的治療。
19.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療導致終末補體抑制。
20.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療使得所述患者在治療26周之后經歷重癥肌無力日常生活活動(MG-ADL)評分的臨床上有意義的改善(降低)。
21.根據權利要求20使用的組合物，其中所述患者經歷的所述臨床上有意義的改善是在治療26周之后所述患者的MG-ADL評分降低至少3分。
22.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療引起在治療26周之后定量重癥肌無力(QMG)評分的臨床上有意義的改善(降低)。
23.根據權利要求22使用的組合物，其中所述患者經歷的所述臨床上有意義的改善是在治療26周之后所述患者的QMG降低至少5分。
24.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療引起在治療26周之后重癥肌無力綜合(MGC)評分的臨床上有意義的改善(降低)。
25.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療引起在治療26周之后如通過重癥肌無力生活質量(MG-QOL?15r)評分所測量的生活質量的臨床上有意義的改善(降低)。
26.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療引起在治療26周之后如通過神經...
【技術特征摘要】
1.一種用于治療人患者的重癥肌無力(mg)的方法的組合物，所述治療包括向所述患者施用有效量的所述組合物，其中所述組合物包含抗體或其抗原結合片段，所述抗體或其抗原結合片段包含如分別在seq?id?no:19、18和3中所示的cdr1、cdr2和cdr3重鏈序列，和如分別在seq?id?no:4、5和6中所示的cdr1、cdr2和cdr3輕鏈序列。
2.根據權利要求1使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段包含與人新生兒fc受體(fcrn)結合的變體人fc恒定區，其中變體人fc?ch3恒定區在對應于甲硫氨酸428和天冬酰胺434的殘基處包含met-429-leu和asn-435-ser取代，均采用eu編號。
3.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段：
4.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段包含seq?id?no：12的重鏈可變區和seq?id?no：8的輕鏈可變區。
5.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段還包含seq?id?no：13的重鏈恒定區。
6.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段包含：包含seq?id?no：14的氨基酸序列的重鏈多肽和包含seq?id?no：11的氨基酸序列的輕鏈多肽。
7.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段在ph?7.4和25℃下以0.1nm≤kd≤1nm范圍內的親和力解離常數(kd)與人c5結合。
8.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段在ph?6.0和25℃下以kd≥10nm與人c5結合。
9.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中向體重≥40至<60kg的患者施用所述抗體或所述其抗原結合片段：
10.根據權利要求1至8中任一項使用的組合物，其中向體重≥60至＜100kg的患者施用所述抗體或所述其抗原結合片段：
11.根據權利要求1至8中任一項使用的組合物，其中向體重≥100kg的患者施用所述抗體或所述其抗原結合片段：
12.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療在所述施用周期期間將所述抗體或所述其抗原結合片段的血清谷濃度維持在100μg/ml或更高。
13.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療在所述施用周期期間將所述抗體或所述其抗原結合片段的血清谷濃度維持在200μg/ml或更高。
14.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療將游離抗體或其抗原結合片段濃度維持在0.309至0.5g/ml或更低。
15.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中在所述施用周期之后每八周以3000mg、3300mg或3600mg的劑量施用所述抗體或所述其抗原結合片段，持續長達兩年。
16.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體或所述其抗原結合片段被配制用于靜脈內施用。
17.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述患者先前未用補體抑制劑治療。
18.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述施用周期是總共26周的治療。
19.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療導致終末補體抑制。
20.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療使得所述患者在治療26周之后經歷重癥肌無力日常生活活動(mg-adl)評分的臨床上有意義的改善(降低)。
21.根據權利要求20使用的組合物，其中所述患者經歷的所述臨床上有意義的改善是在治療26周之后所述患者的mg-adl評分降低至少3分。
22.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療引起在治療26周之后定量重癥肌無力(qmg)評分的臨床上有意義的改善(降低)。
23.根據權利要求22使用的組合物，其中所述患者經歷的所述臨床上有意義的改善是在治療26周之后所述患者的qmg降低至少5分。
24.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療引起在治療26周之后重癥肌無力綜合(mgc)評分的臨床上有意義的改善(降低)。
25.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療引起在治療26周之后如通過重癥肌無力生活質量(mg-qol?15r)評分所測量的生活質量的臨床上有意義的改善(降低)。
26.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療引起在治療26周之后如通過神經qol疲勞評分所測量的神經疲勞的臨床上有意義的改善(降低)。
27.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療引起在治療26周之后如通過歐洲生活質量(eq-5d-5l)健康狀況評分所測量的健康狀況的臨床上有意義的改善(降低)。
28.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述治療引起在治療26周之后美國重癥肌無力基金會(mgfa)干預后狀態(pis)的臨床上有意義的改善(降低)。
29.根據權利要求1至28中任一項使用的組合物，其中所述重癥肌無力是全身型重癥肌無力(gmg)。
30.根據權利要求29使用的組合物，其中所述gmg患者呈抗achr抗體陽性。
31.根據前述權利要求中任一項使用的組合物，其中所述抗體是雷武珠單抗。
32.一種用于治療人患者的重癥肌無力(mg)的試劑盒，所述試劑盒包含：
33.根據權利要求32所述的試劑盒，其中所述抗體或所述其抗原結合片段包含與人新生兒fc受體(fcrn)結合的變體人fc恒定區，其中變體人fc?ch3恒定區在對應于甲硫氨酸428和天冬酰胺434的殘基處包含met-429-leu和asn-435-ser取代，均采用eu編號。
34.根據權利要求32所述的試劑盒，其中向體重≥40至＜60kg的患者施用所述抗體或所述其抗原結合片段：
35.根據權利要求32所述的試劑盒，其中向體重≥60至<100kg的患者施用所述抗體或所述其抗原結合片段：
36.根據權利要求32所述的試劑盒，其中向體重≥100kg的患者施用所述抗體或所述其抗原結合片段：
37.根據權利要求32至36中任一項所述的試劑盒，其中所述抗體是雷武珠單抗。
38.一種用于治療周期中的施...
【專利技術屬性】
技術研發人員：K·藤田，N·拉姆帕爾，WJ·潘，K·帕特拉，
申請(專利權)人：亞力兄制藥公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。