【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法。
技術(shù)介紹
1、嘧啶環(huán)類化合物具有多種生理活性，是新藥設(shè)計(jì)中的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)，一直受到藥物化學(xué)工作者的高度重視。具有嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)單元的活性化合物數(shù)目眾多，許多已上市及臨床階段的藥物分子中都含有該結(jié)構(gòu)單元。該類化合物具有廣泛的藥理活性，在臨床上廣泛用于腫瘤、炎癥、心血管、哮喘及神經(jīng)退行性等多種疾病的治療，藥理作用涉及多種靶點(diǎn)。
2、5-溴-4-氟嘧啶-2-胺是嘧啶環(huán)類化合物家族中的一員。德國(guó)貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司在專利(cn103180314a)中報(bào)道了含有5-溴-4-氟嘧啶-2-胺這個(gè)片段的小分子藥物可用于治療由白三烯活性介導(dǎo)或維持的多種疾病，包括過(guò)敏癥、肺部疾病，心血管疾病及癌癥等病癥。在專利中報(bào)道了5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的制備路線如下：
3、
4、這個(gè)方法用到了2-氟-4-氨基嘧啶，這個(gè)化合物價(jià)值高，市面上沒(méi)有大量供應(yīng)，它是由2-氨基-4-氯嘧啶和氟化氫合成制備的如下：
5、
6、此條路線反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，且用到大量氟化氫，氟化氫及其水溶液均有毒性和腐蝕性，在工業(yè)應(yīng)用中受到極大限制。反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，原料有強(qiáng)烈毒性和腐蝕性，總收率低，不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)，限制了5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的廣泛應(yīng)用。
7、除此之外，更早的文獻(xiàn)也報(bào)道了利用2,4-二氟嘧啶和氨氣合成制備2-氟-4-氨基嘧啶。合成方法如下：
8、
9、此條路線反應(yīng)得到的產(chǎn)物有異構(gòu)體存
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)目的在于針對(duì)上述藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺合成路線的不足，提出了一種采用一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，以解決上述
技術(shù)介紹
中提出的問(wèn)題。
2、本專利技術(shù)制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，采用如下所示的合成路線：
3、
4、所述的方法操作步驟如下：步驟一，將2-氨基-4-氯嘧啶和溴化試劑加入到溶劑中，攪拌反應(yīng)；步驟二，將氟化試劑加入到反應(yīng)液中，保溫反應(yīng)；步驟三，用加水析出，過(guò)濾干燥濾餅。
5、進(jìn)一步，步驟一中，溴化試劑選自1,3-二溴-5,5-二甲基海因、n-溴代丁二酰亞胺、二溴海因、4-四溴化碳、溴素、三溴化吡啶鎓等中的一種，優(yōu)選n-溴代丁二酰亞胺。
6、進(jìn)一步，步驟一中，溶劑選自用n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯等中的一種，優(yōu)選n,n-二甲基甲酰胺。
7、進(jìn)一步，步驟一中，反應(yīng)溫度0～150℃，優(yōu)選10～50℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～5h，優(yōu)選2h。
8、進(jìn)一步，步驟一中，所述2-氨基-4-氯嘧啶與溴化試劑，氟化試劑物質(zhì)的量之比為1:(1-10):(1-10)。優(yōu)選為1:(1-3):(1-3)。2-氨基-4-氯嘧啶的重量與溶劑的體積比為1:(1-50)，優(yōu)選1:(1-20)。
9、進(jìn)一步，步驟二中，氟化試劑選自氟化鉀、氟化銫、氟化鈉、氟化鋰等中的一種，優(yōu)選氟化鉀。
10、進(jìn)一步，步驟二中，所述將氟化試劑加入到反應(yīng)液中后控溫至20-130℃，優(yōu)選40～60℃；保溫反應(yīng)時(shí)間為3～10h，優(yōu)選4h。
11、進(jìn)一步，步驟三中，所述保溫反應(yīng)后向反應(yīng)體系緩慢加入水，攪拌析晶，降溫至15-40℃，優(yōu)選20-30℃，攪拌析晶1-3h，水洗濾餅。
12、本專利技術(shù)的優(yōu)選方案：
13、步驟一，將2-氨基-4-氯嘧啶和溴化試劑加入到溶劑中，攪拌反應(yīng)；所述的溴化試劑為n-溴代丁二酰亞胺；所述的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺；反應(yīng)參數(shù)：反應(yīng)溫度10～50℃，反應(yīng)時(shí)間為2h；
14、步驟二，將氟化試劑加入到反應(yīng)液中后控溫至40～60℃；保溫反應(yīng)時(shí)間為4h，所述的氟化試劑為氟化鉀；
15、步驟三，所述保溫反應(yīng)后向反應(yīng)體系緩慢加入水，攪拌析晶，降溫至20-30℃，攪拌析晶1-3h，水洗濾餅；
16、所述的2-氨基-4-氯嘧啶與溴化試劑，氟化試劑物質(zhì)的量之比為1:(1-3):(1-3)；2-氨基-4-氯嘧啶的重量與溶劑的體積比為1:(1-20)。
17、本專利技術(shù)與現(xiàn)有技術(shù)相比的有益效果：
18、本專利技術(shù)通過(guò)一種一鍋法制備5-溴-4-氟嘧啶-2-胺，成功解決了現(xiàn)有合成制備5-溴-4-氟嘧啶-2-胺路線存在的收率低、操作復(fù)雜，三廢多，存在異構(gòu)體，純化難等問(wèn)題。采用一鍋法制備5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法后處理簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)單，收率高，純度高，無(wú)需分離純化，對(duì)設(shè)備要求不高，有利于此化合物的工業(yè)化生產(chǎn)，反應(yīng)體系環(huán)保，用到的溶劑種類少、數(shù)量少、三廢較少，不會(huì)造成環(huán)境環(huán)境污染，利于綠色環(huán)保工業(yè)化生產(chǎn)制備5-溴-4-氟嘧啶-2-胺。
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1.一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，其特征在于，合成路線為：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，其特征在于，所述的步驟一中，溴化試劑選自1,3-二溴-5,5-二甲基海因、N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因、4-四溴化碳、溴素、三溴化吡啶鎓中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，其特征在于，所述的步驟一中，所述的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，其特征在于，步驟一中反應(yīng)參數(shù)：反應(yīng)溫度0～150℃；反應(yīng)時(shí)間為0.5～5h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，其特征在于，所述的合成路線中：2-氨基-4-氯嘧啶、溴化試劑、氟化試劑物質(zhì)的量之比為1:(1-10):(1-10)；2-氨基-4-氯嘧啶的重量與
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，其特征在于，所述的步驟二中，氟化試劑選自氟化鉀、氟化銫、氟化鈉、氟化鋰中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，其特征在于，所述的步驟二中，將氟化試劑加入到反應(yīng)液中后控溫至20-130℃；保溫反應(yīng)時(shí)間為3～10h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，其特征在于，所述的步驟三中，所述保溫反應(yīng)后向反應(yīng)體系緩慢加入水，攪拌析晶，降溫至15-40℃，攪拌析晶1-3h，水洗濾餅。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，其特征在于，合成路線為：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，其特征在于，所述的步驟一中，溴化試劑選自1,3-二溴-5,5-二甲基海因、n-溴代丁二酰亞胺、二溴海因、4-四溴化碳、溴素、三溴化吡啶鎓中的一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，其特征在于，所述的步驟一中，所述的溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈、二甲基亞砜、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，其特征在于，步驟一中反應(yīng)參數(shù)：反應(yīng)溫度0～150℃；反應(yīng)時(shí)間為0.5～5h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一鍋法制備藥物砌塊5-溴-4-氟嘧啶-2-胺的方法，其特...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：崔賽德，劉晉，曾億東，李珉，李洪超，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：上海銳譜醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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