【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)涉及如本文所述的游離、固體、可藥用鹽和/或基本上純形式的特定取代的雜環(huán)稠合γ-咔啉類化合物、其藥物組合物和用于治療涉及5-ht2a受體、血清素轉(zhuǎn)運蛋白(sert)、涉及多巴胺d1和d2受體信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的通路和/或μ-阿片樣物質(zhì)受體的疾病的方法，例如諸如以下的疾病或障礙：焦慮、精神病、精神分裂癥、睡眠障礙、性功能障礙、偏頭痛、疼痛相關(guān)病癥(包括頭痛、神經(jīng)性疼痛和作為急性鎮(zhèn)痛劑)、纖維肌痛、長期疲勞、社交恐怖、胃腸障礙如胃腸道能動性功能障礙和肥胖；抑郁和心境障礙，例如與精神病或帕金森病相關(guān)的那些；精神病，例如精神分裂癥伴抑郁；雙相性精神障礙；藥物依賴，例如阿片樣物質(zhì)依賴和酒精依賴、藥物戒斷癥狀；強迫癥(ocd)、強迫型人格障礙(ocpd)和相關(guān)障礙；和其它精神病學(xué)和神經(jīng)學(xué)病癥，以及與其它藥物的組合。在一些實施方案中，所述疾病或障礙可以包括治療抵抗性抑郁、可卡因依賴和/或苯丙胺依賴、阿片樣物質(zhì)使用障礙和阿片樣物質(zhì)戒斷癥狀。
技術(shù)介紹
0、背景
1、已知被取代的雜環(huán)稠合γ-咔啉類化合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙中是5-ht2受體、特別是5-ht2a受體的激動劑或拮抗劑。這些化合物已經(jīng)在美國專利號6,548,493、7,238,690、6,552,017、6,713,471、7,183,282、u.s.re39,680和u.s.re39,679中作為可用于治療與5-ht2a受體調(diào)節(jié)相關(guān)的障礙如肥胖、焦慮、抑郁、精神病、精神分裂癥、睡眠障礙、性功能障礙、偏頭痛、頭痛相關(guān)病癥、社交恐怖、胃腸障礙如胃腸道能動性功能障礙和肥胖的
2、另外，美國專利8,598,119公開了用于治療精神病和抑郁障礙的組合以及精神病或帕金森病患者中的睡眠、抑郁和/或心境障礙的特定被取代的雜環(huán)稠合γ-咔啉類化合物。除了與精神病和/或抑郁相關(guān)的障礙，該專利還公開或要求了低劑量的這些化合物選擇性拮抗5-ht2a受體而不影響多巴胺d2受體或?qū)Χ喟桶穌2受體的影響最小，由此使得所述化合物可用于治療睡眠障礙而沒有與多巴胺d2通路高占據(jù)相關(guān)的副作用或與常規(guī)的鎮(zhèn)靜催眠劑(例如苯并二氮雜卓類)相關(guān)的其它通路(例如gabaa受體)的副作用，包括但不限于發(fā)生藥物依賴、肌張力低下、虛弱、頭疼、視力模糊、眩暈、惡心、嘔吐、上腹窘迫(epigastricdistress)、腹瀉、關(guān)節(jié)痛和胸痛。美國專利8,648,077還公開了制備這些被取代的雜環(huán)稠合γ-咔啉類化合物的甲苯磺酸加成鹽晶體的方法。
3、另外，最近的證據(jù)顯示，上述被取代的稠合雜環(huán)γ-咔啉類化合物可部分地通過nmda受體拮抗作用、經(jīng)由mtor1信號傳導(dǎo)、以類似于氯胺酮的方法發(fā)揮作用。氯胺酮是選擇性nmda受體拮抗劑。氯胺酮通過與常見精神性單胺(血清素、去甲腎上腺素和多巴胺)不相關(guān)的系統(tǒng)起效，這是其在治療抑郁或焦慮中快得多的作用的主要原因。氯胺酮直接拮抗突觸外谷氨酸能nmda受體，這還間接導(dǎo)致ampa-型谷氨酸受體的激活。下游效應(yīng)涉及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(bdnf)和mtorc1激酶通路。與氯胺酮類似，最近的證據(jù)提示，與本公開內(nèi)容的化合物相關(guān)的那些化合物經(jīng)由d1受體的激活在大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層錐體神經(jīng)元中增加nmda和ampa-誘導(dǎo)的電流兩者，并且這伴有增加的mtorc1信號傳導(dǎo)。wo?2019/178484和us2021/0060009(各自通過援引整體并入本文)公開了某些被取代的稠合雜環(huán)γ-咔啉類化合的這類作用和與之相關(guān)的有用的治療適應(yīng)癥。
4、出版物us2017/319580和美國專利10,245,260和10,799,500(各自通過援引整體并入本文)公開了在上述出版物中公開的化合物的新的氧代-代謝物。這些新的氧代-代謝物保留母體化合物的大部分獨特的藥理學(xué)活性，包括血清素受體抑制、sert抑制和多巴胺受體調(diào)控。但是，發(fā)現(xiàn)這些氧代-代謝物出人意料地還對μ-阿片樣物質(zhì)受體顯示出顯著的活性。用于這類化合物的其它適應(yīng)癥、治療方法還已經(jīng)公開在例如u.s.11,376,249、us?2021/0093634、us?2022/0088014、us?2022/0184072和pct/us2022/078177中，其內(nèi)容各自通過援引整體并入本文。
5、還已經(jīng)公開了這些新化合物的類似物，例如在u.s.10,961,245、u.s.10,906,906、u.s.11,427,587、us?2021/0009592和us?2022/0048910中，這些文獻各自通過援引整體并入本文。
6、如下所示的式a化合物例如是強效的血清素5-ht2a受體拮抗劑和μ-阿片樣物質(zhì)受體部分激動劑或偏向性激動劑(biased?agonist)。該化合物還與多巴胺受體、特別是多巴胺d1受體相互作用。
7、
8、還相信式a化合物經(jīng)由d1受體活性還可以通過mtor通路增強nmda和ampa介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)。式a化合物因而可用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，但是在本領(lǐng)域需要具有獨特的生物化學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)的另外化合物，尤其是與式a化合物相比具有微妙改變的藥理學(xué)或藥代動力學(xué)性質(zhì)的那些化合物。
9、強迫癥(ocd)和相關(guān)疾病已經(jīng)變得非常普遍，并且難以治療。ocd估計影響約2.3％的處于人生某個階段的人，并且在給定一年期間，估計全世界有超過1.2％的人患有該疾病。一半的ocd患者在20歲之前就開始出現(xiàn)癥狀，這可嚴重影響他們獲得充分有效教育的能力。然而，如果沒有有效的治療，該疾病可持續(xù)幾十年。藥物ocd治療的主要方法是使用選擇性血清素再攝取抑制劑(ssris)。二線治療是使用抗精神病藥物，例如氯米帕明、利培酮、喹硫平和奧氮平。大量患者要么對這些藥物沒有響應(yīng)，要么無法處理這些藥物引起的副作用。最近，已經(jīng)有報道稱阿片樣鎮(zhèn)痛藥曲馬多可能有效治療ocd。阿片樣物質(zhì)通過與傳統(tǒng)ocd治療藥物完全不同的途徑發(fā)揮作用，因此它們?yōu)椴荒芊脗鹘y(tǒng)血清素能藥物或這些藥物無效的人提供了治療可能性。但是，強效阿片樣物質(zhì)可能會成癮，并且一些患者可能禁忌使用。因此，仍然迫切需要新的用于疼痛、ocd和其它病癥的治療。
10、藥物依賴障礙、例如阿片樣物質(zhì)使用障礙(oud)是另一組難以成功治療的疾病。阿片樣物質(zhì)超劑量每天在美國奪走約100人的生命，阿片樣物質(zhì)流行在美國繼續(xù)增長。美沙酮、丁丙諾啡和納曲酮是oud最常用的治療。美沙酮是一種μ-阿片樣物質(zhì)受體(mop)激動劑，丁丙諾啡是mop部分激動劑，納曲酮是mop拮抗劑。這些藥物各自取得了有限的成功，對oud處方療法的長期依從性仍然很低。此外，這些治療往往會加劇與oud相關(guān)的常見共病，例如心境和焦慮障礙，這進一步增加了緩解的風(fēng)險。突然停止濫用阿片樣物質(zhì)(即“冷火雞”)也伴有嚴重的副作用，包括煩躁、抑郁和焦慮，而常見的治療藥物不能解決這些問題，并可能使它們變得更糟。
【技術(shù)保護點】
1.式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2和R3是H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中L是–(CH2)n-X-，和其中n是選自2、3和4的整數(shù)，和X選自-O-、-S-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-CH2-、和-C(O)-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中Z是被一個、兩個、三個或四個R4部分取代的苯基和其中所述一個、兩個、三個或四個R4部分獨立地選自甲基、甲氧基、羥基、氨基(-NH2)、鹵代(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、芐基、芐氧基、苯氧基、苯甲酰基、乙酰基、新戊酰基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、和C(O)N(CH3)(CH3)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自：
6.式II化合物：
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中n是3和其中R1、R2和R3是H。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的化合物，其中L是-(CH2)n-C(O)-(雜芳基)，其中n是選自2、3和4的整數(shù)，和其中所述雜芳基是被一個至三個R4部分取代的單環(huán)5-元
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8任一項的化合物，其中所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基和四唑基。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-8任一項的化合物，其中所述雜芳基是噻吩基(例如5-取代的-2-噻吩基或4-取代的-3-噻吩基)。
11.根據(jù)權(quán)利要求6-10任一項的化合物，其中R4部分各自獨立地選自C1-6烷基(例如甲基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基)、鹵代(例如F)、氰基、羥基、氨基(-NH2)、C1-6烷基芳基(例如芐基)、C1-6烷氧基芳基(例如芐氧基)、芳基氧基(例如苯氧基)、-C(O)-芳基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、和C(O)N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。
12.根據(jù)權(quán)利要求6-10任一項的化合物，其中R4部分各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、羥基、鹵代(例如氟、氯、溴或碘)和氰基。
13.根據(jù)權(quán)利要求6-8任一項的化合物，其中所述噻吩基是5-取代的-2-噻吩基或4-取代的-3-噻吩基)。
14.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自：
15.式III化合物：
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R1是H。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的化合物，其中L是–(CH2)n-X-，和其中n是選自2、3和4的整數(shù)，和X選自-O-、-S-、-NH-、-N(C1-6烷基)-、-CH2-、-CH(OH)-、和-C(O)-。
18.根據(jù)權(quán)利要求15-17任一項的化合物，其中L是–(CH2)n-X-，和其中n是3，和X是O。
19.根據(jù)權(quán)利要求15-18任一項的化合物，其中Z是被一個、兩個、三個或四個R4部分取代的苯基。
20.根據(jù)權(quán)利要求15-19任一項的化合物，其中所述一個、兩個、三個或四個R4部分獨立地選自甲基、甲氧基、羥基、氨基(-NH2)、鹵代(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、芐基、芐氧基、苯氧基、苯甲酰基、乙酰基、新戊酰基、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、和C(O)N(CH3)(CH3)。
21.根據(jù)權(quán)利要求15-20任一項的化合物，其中所述Z是被兩個R4部分取代的苯基，所述兩個R4部分各自獨立地選自甲基、鹵代(例如氟、氯、溴或碘)和氰基。
22.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中所述化合物選自：
23.鹽形式、例如可藥用鹽形式的根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項的化合物。
24.藥物組合物，其包含與可藥用稀釋劑或載體混合的游離或可藥用鹽形式(例如可藥用鹽形式)的權(quán)利要求1-22任一項的化合物。
25.治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，該方法包括給需要其的患者施用游離或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1-23任一項的化合物或權(quán)利要求24的藥物組合物。
26.游離或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1-23任一項的化合物或游離或可藥用鹽形式的權(quán)利要求24的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物中的用途。
...【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
1.式i化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中r1、r2和r3是h。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中l(wèi)是–(ch2)n-x-，和其中n是選自2、3和4的整數(shù)，和x選自-o-、-s-、-nh-、-n(c1-6烷基)-、-ch2-、和-c(o)-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中z是被一個、兩個、三個或四個r4部分取代的苯基和其中所述一個、兩個、三個或四個r4部分獨立地選自甲基、甲氧基、羥基、氨基(-nh2)、鹵代(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、芐基、芐氧基、苯氧基、苯甲酰基、乙酰基、新戊酰基、-c(o)oh、-c(o)nh2、-c(o)nh(ch3)、和c(o)n(ch3)(ch3)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自：
6.式ii化合物：
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中n是3和其中r1、r2和r3是h。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的化合物，其中l(wèi)是-(ch2)n-c(o)-(雜芳基)，其中n是選自2、3和4的整數(shù)，和其中所述雜芳基是被一個至三個r4部分取代的單環(huán)5-元雜芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8任一項的化合物，其中所述雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基和四唑基。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-8任一項的化合物，其中所述雜芳基是噻吩基(例如5-取代的-2-噻吩基或4-取代的-3-噻吩基)。
11.根據(jù)權(quán)利要求6-10任一項的化合物，其中r4部分各自獨立地選自c1-6烷基(例如甲基)、c1-6烷氧基(例如甲氧基)、鹵代(例如f)、氰基、羥基、氨基(-nh2)、c1-6烷基芳基(例如芐基)、c1-6烷氧基芳基(例如芐氧基)、芳基氧基(例如苯氧基)、-c(o)-芳基、-c(o)-c1-6烷基、-c(o)oh、-c(o)nh2、-c(o)nh(c1-6烷基)、和c(o)n(c1-6烷基)(c1-6烷基)。
12.根據(jù)權(quán)利要求6-10任一項的化合物，其中r4部分各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、羥基...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李鵬，R·E·戴維斯，G·斯奈德，A·A·芬博格，
申請(專利權(quán))人：細胞內(nèi)治療公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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