【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于有機合成領域，具體涉及一種氨氯地平雜質的合成方法及其應用。
技術介紹
1、氨氯地平（如圖1所示）是一種含有苯環、酰胺鍵和磺酸基的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，這些基團使其具有獨特的藥理作用。氨氯地平的功能是抑制心肌、血管平滑肌細胞外ca2+離子穿過細胞膜的ca2+離子通道，發揮舒張血管平滑肌、擴張肺動脈和外周小動脈，減少肺血管和外周阻力，達到降壓、降低心肌耗氧量的作用。
2、氨氯地平雜質指的是在氨氯地平生產過程中形成的副產物、純度低的物質，例如氨氯地平酮、氨氯地平內酰胺、氨氯地平酯。根據國內新藥轉正記錄中收錄，苯磺酸左旋氨氯地平的雜質共有8個。反應不完全將殘留雜質a；雜質a在甲胺水溶液中脫保護基時不完全將形成雜質b；隨著近年來合成工藝的改進，已經基本可以避免形成雜質c；氧化將導致二氫吡啶環被氧化成吡啶環而形成雜質d；氨氯地平雜質e、f（如圖2、圖3所示）是因反應原料中參雜了甲酯或乙酯，導致了雙甲酯和雙乙酯的有關物質的生成；添加過量的鄰氯苯甲醛和3-氨基巴豆酸甲酯發生了hantzsch環合反應，將產生大量雜質g。另外，氨氯地平雜質l（如圖4所示）由氨氯地平api酯鍵水解產生。
3、作為廣泛應用于藥物合成領域的重要化合物，氨氯地平雜質對活性中間體的轉化、產物的純化有重要的作用。對于氨氯地平中的雜質，是需要進行質量控制的。但是根據藥典中描述的方法，技術人員難以將氨氯地平與各類雜質進行有效分離，且c18柱分離檢測效果差異大，表明雜質純度不穩定。因而，為了開展藥物品質研究，有必要快捷地合成雜質對照品。>
4、目前，本領域采用hantzsch反應或michael反應進行合成。采用hantzsch反應合成時，采用二芐基為氨基保護基，環合后還需要通過兩步還原才可以脫保護，該路徑制備成本高且產物純度低。采用michael反應可以得到固體中間體，減少純化步驟，直接得到純度高的產品。關鍵在于本領域選用烏洛托品為潛在氨基進行合成，該路徑產率低于30?wt%且制備成本高；選用鄰苯二甲酰亞胺為氨基保護基，采用醚化物、氨化試劑進行縮合，該路徑所得產物純度不可控。
5、根據上述
技術介紹
，可以看出本領域對氨氯地平雜質的合成方法存在很多的局限性，現有方法制備過程難度大、成本高，制備得到的氨氯地平雜質純度低且不穩定。因而，有必要開發一種新型氨氯地平雜質合成方法。
技術實現思路
1、基于上述內容，為解決目前制備氨氯地平成本高、難度大，且制得的產品純度低的問題，本專利技術提出了一種氨氯地平雜質的合成方法及其應用。
2、本專利技術的目的在于：
3、提供一種過程簡單的氨氯地平雜質合成方法，提高氨氯地平雜質純度，并且能夠以該雜質作為雜質對照品用于藥物品質研究。
4、為實現上述目的，本專利技術采用以下技術方案。
5、一種氨氯地平雜質的合成方法，
6、所述方法包括：
7、1）稱取原料、溶劑混合均勻，將體系加熱至回流，滴加堿液混合均勻進行反應，待反應完成后加入酸液，旋干后加入有機溶劑萃取，合并有機相進行濃縮，經過真空泵拉干處理得到雜質l；
8、2）向雜質l中加入溶劑混合均勻，加入活性酯催化劑進行反應，經過真空泵拉干處理，對產物進行洗滌，將有機相干燥、旋干得到目標雜質。
9、作為優選，
10、步驟1）所述原料為氨氯地平；
11、步驟1）所述溶劑為甲醇和/或無水乙醇和/或乙腈和/或四氫呋喃，其用量為10～15?ml/g原料。
12、作為優選，
13、步驟1）所述堿液為氫氧化鉀水溶液，濃度為10～15?wt%，控制滴加速度為2～2.5滴/min，持續滴加至體系ph值突升時即完成反應，停止滴加。
14、作為優選，
15、步驟1）酸液為鹽酸，其濃度為5.5～6.5?mol/l，酸液調節反應體系ph值至≤6.5。
16、作為優選，
17、步驟1）所述有機溶劑為乙酸乙酯和/或二氯甲烷和/或甲叔醚和/或甲乙酮。
18、作為優選，
19、步驟2）所述目標雜質為雜質e或雜質f；
20、當所述目標雜質為雜質e時，步驟2）所述溶劑為乙醇；
21、當所述目標雜質為雜質f時，步驟2）所述溶劑為甲醇；
22、步驟2）所述溶劑的用量為10～15?ml/g雜質l。
23、作為優選，
24、步驟2）所述活性酯催化劑為tcfh（n,n,n′,n′-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽）和nmi（n-甲基咪唑）混合物；
25、所述tcfh以雜質l作為底物計算其用量為1～1.2?eq（當量）；
26、所述nmi以雜質l作為底物計算其用量為2～3.5?eq（當量）。
27、作為優選，
28、步驟2）所述反應時間為3～4?h，反應于15～25?℃條件下進行。
29、在本專利技術技術方案中，由氨氯地平在堿液中水解制備雜質。以氨氯地平為原料，以低級醇為溶劑，回流有利于提高氨氯地平溶解度，減少純化時有效物質的損失?；亓鲿r，在氫氧化鉀的條件下氨氯地平與醇進行酯交換，分子中的酯鍵迅速水解，得到相應的亞胺。在此過程中，本專利技術采用滴加堿液的方式，避免了在強堿環境中發生氯水解產生羥基而造成吡啶開環的問題。在水解反應的過程中，甲酯、乙酯水解產生二鉀鹽。
30、這些物質的保留受體系ph值影響較大，體系ph值突升時，原料充分反應，產物純度有明顯的提升。向含有溶劑、鹽酸、目標產物、氯化鉀的溶液中加入鹽酸調節體系ph值，真空泵拉干后有利于提取分散于含有水溶性有機溶劑和水的體系中的目標產物。
31、在本專利技術技術方案中，三氟甲磺酸五氟苯酚酯催化劑有良好的溶劑兼容性，可以迅速、均勻地分散于溶劑。三氟甲磺酸五氟苯酚酯催化劑能夠高效地活化碳氫鍵，拔除氫原子，該催化劑有良好的離去基團特性，可以促進反應的進行，其中五氟苯酚基團作為一個強電子吸引基團，能夠增加催化活性、催化選擇性，有利于提高產物純度。
32、同時，采用甲醇為有機溶劑，在雜質l的酯化反應中，雜質l羥基拔氫接入甲基，得到具有雙甲酯結構的雜質f；采用無水乙醇為有機溶劑，在雜質l的酯化反應中，雜質l羥基拔氫接入乙基，得到具有雙乙酯結構的雜質e。
33、本專利技術的有益效果如下：
34、本專利技術提供的合成方法操作更加簡單，避免了氨氯地平雜質合成的長路徑，反應條件更加溫和，并且后處理比較簡單，不涉及復雜的分離過程，產物純度高。
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1.一種氨氯地平雜質的合成方法，其特征在于，
2.根據權利要求1所述的一種氨氯地平雜質的合成方法，其特征在于，
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8.根據權利要求1或7所述的一種氨氯地平雜質的合成方法，其特征在于，
【技術特征摘要】
1.一種氨氯地平雜質的合成方法，其特征在于，
2.根據權利要求1所述的一種氨氯地平雜質的合成方法，其特征在于，
3.根據權利要求1所述的一種氨氯地平雜質的合成方法，其特征在于，
4.根據權利要求1或3所述的一種氨氯地平雜質的合成方法，其特征在于，
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【專利技術屬性】
技術研發人員：王澄謙，周仁學，鄒小燕，肖玉平，崔柏成，熊贛平，張小妹，
申請(專利權)人：廣東雋華諾藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：
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