【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥，具體涉及一種雙嘧達莫的合成方法。
技術介紹
1、雙嘧達莫(dipyridamole，7)，化學名為2,6-雙[二乙醇胺]-4,8-二哌啶基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，是德國貝林公司研發的血管擴張藥物，臨床主要作為抗血栓藥物，其抗血小板聚集作用可用于心臟手術或瓣膜置換術，可減少血栓栓塞的形成。與阿司匹林聯合使用可用于預防腦梗死、一過性腦缺血及預防血栓形成維持冠狀動脈搭橋術的暢通。在近幾年的研究中，發現它還具有廣譜抗病毒、抗炎、以及抗腫瘤等多種生物活性。
2、雙嘧達莫的合成主要有以下幾種方法：
3、方案一：以乙酰乙酸乙酯為起始原料，與硫脲縮合，硝酸氧化，硝化，硝基經保險粉還原與尿素縮合，在cl2，pcl3和pocl3共同存在下氯代，與哌啶親核取代反應，最后與乙醇胺親核取代反應制得，反應路線如下：
4、
5、如《合成化學》2012年第20卷第2期，257～259頁，雙嘧達莫的合成工藝改進；該方案存在危險工藝，反應條件苛刻。
6、方案二：同樣以乙酰乙酸乙酯為起始原料，與尿素縮合，硝酸氧化，硝化，硝基催化氫化還原，與尿素縮合，在cl2，pcl3和pocl3共同存在下氯代，與哌啶親核取代反應，最后與乙醇胺親核取代反應制得，反應路線如下：
7、
8、如華東理工大學碩士論文，2011，雙嘧達莫縮合工藝優化，該方案同樣存在危險工藝，反應條件苛刻。
9、方案三：以尿嘧啶-4-甲酸為起始原料，經過硝化，催化氫化還原，與尿素縮合，pcl3
10、
11、如青島科技大學，2021，雙嘧達莫縮合工藝優化。該合成方案起始原料貴，存在危險工藝，反應條件苛刻。
12、方案四：以尿素為起始原料，經過羰基保護，與2,3-二氨基丁二酸縮合，氯代，縮合，水解，最后與二乙醇胺縮合，氫化還原制得，總收率48.74％，反應路線如下：
13、
14、如中國專利cn201611006751.x，該方案試劑昂貴，用到重金屬，反應條件苛刻。
技術實現思路
1、本專利技術的主要目的在于提供一種雙嘧達莫的合成方法，以解決現有技術中存在的問題。
2、本專利技術提供了一種雙嘧達莫的合成方法，包括：以2,3-二氧代丁二酸為起始原料，經酯化，與乙酰胍縮合，氯代，親核取代，水解脫乙酰基，與2-氯代乙酸酯經親核取代，最后水解制得雙嘧達莫。
3、進一步地，以2,3-二氧代丁二酸為原料，在乙醇中，通過氯化亞砜酸化，回流反應，合成2,3-二氧代丁二酸乙酯(式1)，反應路線如下：
4、
5、進一步地，在極性溶劑中，2,3-二氧代丁二酸乙酯與乙酰胍，在堿性條件下縮合，合成2,6-二乙酰胺-嘧啶-[5,4-d]嘧啶酮(式2)，反應路線如下：
6、
7、所述使用的極性溶劑包括甲醇、乙醇、dmf、二氧六環、1,2-二氯乙烷中的一種或多種，優選地，所述使用的極性溶劑選用甲醇或乙醇；
8、所述使用的堿包括甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇鈉中的一種或多種，優選地，所述使用的堿選用甲醇鈉或乙醇鈉。
9、進一步地，2,6-二乙酰胺-嘧啶并[5,4-d]嘧啶酮在氯代試劑中回流反應，合成2,6-二乙酰胺-4,8-二氯-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(式3)，反應路線如下：
10、
11、所述使用的氯代劑包括氯化亞砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷中的一種或多種，優選地，所述使用的氯代劑選用三氯氧磷。
12、進一步地，常溫下，在非質子溶劑中，2,6-二乙酰胺-4,8-二氯-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與哌啶經親核取代反應，合成2,6-二乙酰胺-4,8-二哌啶基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(式4)，反應路線如下：
13、
14、所述使用的非質子溶劑包括四氫呋喃、二氧六環、丙酮、乙腈中的一種或多種，優選地，所述使用的非質子溶劑選用丙酮。
15、進一步地，2,6-二乙酰胺-4,8-二哌啶基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶以極性溶劑溶解，在稀鹽酸中回流水解，合成2,6-二氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(式5)，反應路線如下：
16、
17、所述使用的極性溶劑包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環、dmf中的一種或多種，優選地，所述使用的極性溶劑選用甲醇或乙醇；
18、所述的稀鹽酸的百分質量濃度為30-50％。
19、進一步地，在極性非質子溶劑中，2,6-二氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與2-氯乙酸乙酯，在堿性條件下經親核取代反應，合成2,6-雙[二乙酰氧基-二乙胺]-4,8-二哌啶基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(式6)，反應路線如下：
20、
21、所述使用的極性非質子溶劑包括乙腈、四氫呋喃、二氧六環、dmf、1,2-二氯乙烷中的一種或多種，優選地，所述使用的極性非質子溶劑選用乙腈；
22、所述使用的堿包括甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇鈉、nah中的一種或多種，優選地，所述使用的堿選用甲醇鈉或乙醇鈉。
23、進一步地，2,6-雙[二乙酰氧基-二乙胺]-4,8-二哌啶基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶溶于醇溶劑中，用堿水解酯，合成雙嘧達莫(式7)，反應路線如下：
24、
25、所述使用的醇溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種，優選地，所述使用的醇溶劑選用甲醇；
26、所述使用的堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或多種，優選地，所述使用的堿選用氫氧化鈉。
27、與現有技術相比，本專利技術具有如下有益效果：
28、本專利技術雙嘧達莫的合成方法，路線新穎，合成路線短，且無危險工藝，所用原料價格便宜易得，工藝容易實現工業化，所得最終產品純度最高可達99.8％。
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1.一種雙嘧達莫的合成方法，其特征在于，包括：以2,3-二氧代丁二酸為起始原料，經酯化，與乙酰胍縮合，氯代，親核取代，水解脫乙酰基，與2-氯代乙酸酯經親核取代，最后水解制得雙嘧達莫。
2.根據權利要求1所述的雙嘧達莫的合成方法，其特征在于，包括：以2,3-二氧代丁二酸為原料，在乙醇中，通過氯化亞砜酸化，回流反應，合成2,3-二氧代丁二酸乙酯(式1)，反應路線如下：
3.根據權利要求2所述的雙嘧達莫的合成方法，其特征在于，包括：在極性溶劑中，2,3-二氧代丁二酸乙酯與乙酰胍，在堿性條件下縮合，合成2,6-二乙酰胺-嘧啶-[5,4-d]嘧啶酮(式2)，反應路線如下：
4.根據權利要求3所述的雙嘧達莫的合成方法，其特征在于，包括：2,6-二乙酰胺-嘧啶并[5,4-d]嘧啶酮在氯代試劑中回流反應，合成2,6-二乙酰胺-4,8-二氯-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(式3)，反應路線如下：
5.根據權利要求4所述的雙嘧達莫的合成方法，其特征在于，包括：常溫下，在非質子溶劑中，2,6-二乙酰胺-4,8-二氯-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與哌啶經親核取代反應
6.根據權利要求5所述的雙嘧達莫的合成方法，其特征在于，包括：2,6-二乙酰胺-4,8-二哌啶基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶以極性溶劑溶解，在稀鹽酸中回流水解，合成2,6-二氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(式5)，反應路線如下：
7.根據權利要求6所述的雙嘧達莫的合成方法，其特征在于，包括：在極性非質子溶劑中，2,6-二氨基-4,8-二哌啶基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶與2-氯乙酸乙酯，在堿性條件下經親核取代反應，合成2,6-雙[二乙酰氧基-二乙胺]-4,8-二哌啶基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(式6)，反應路線如下：
8.根據權利要求7所述的雙嘧達莫的合成方法，其特征在于，包括：2,6-雙[二乙酰氧基-二乙胺]-4,8-二哌啶基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶溶于醇溶劑中，用堿水解酯，合成雙嘧達莫(式7)，反應路線如下：
...【技術特征摘要】
1.一種雙嘧達莫的合成方法，其特征在于，包括：以2,3-二氧代丁二酸為起始原料，經酯化，與乙酰胍縮合，氯代，親核取代，水解脫乙酰基，與2-氯代乙酸酯經親核取代，最后水解制得雙嘧達莫。
2.根據權利要求1所述的雙嘧達莫的合成方法，其特征在于，包括：以2,3-二氧代丁二酸為原料，在乙醇中，通過氯化亞砜酸化，回流反應，合成2,3-二氧代丁二酸乙酯(式1)，反應路線如下：
3.根據權利要求2所述的雙嘧達莫的合成方法，其特征在于，包括：在極性溶劑中，2,3-二氧代丁二酸乙酯與乙酰胍，在堿性條件下縮合，合成2,6-二乙酰胺-嘧啶-[5,4-d]嘧啶酮(式2)，反應路線如下：
4.根據權利要求3所述的雙嘧達莫的合成方法，其特征在于，包括：2,6-二乙酰胺-嘧啶并[5,4-d]嘧啶酮在氯代試劑中回流反應，合成2,6-二乙酰胺-4,8-二氯-嘧啶并[5,4-d]嘧啶(式3)，反應路線如下：
5.根據權利要求4所述的雙嘧達莫的合成方法，其特征在于，包括：常溫下，在非質子溶劑中，2,6-二乙...
【專利技術屬性】
技術研發人員：吳玉祥，滕飛，孫玉娟，石柳青，蔣璐，
申請(專利權)人：南通森萱藥業有限公司，
類型：發明
國別省市：
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