【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及頭孢唑啉類化合物的制備，具體涉及頭孢唑啉酸三位中間體tda的制備方法。
技術介紹
1、頭孢唑啉酸，化學名稱為(6r,7r)-3-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫甲基]-8-氧代-7-[[2-(四唑-1-基)乙酰]氨基]-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，是一種半合成的頭孢菌素，具有廣譜的抗菌作用，可抑制細菌細胞壁的合成。臨床上廣泛用于肝、腎、心、脾、肺、肌肉等器官及組織的敏感菌感染等。
2、頭孢唑啉酸三位中間體tda的制備通常以7-aca為起始物，在催化劑存在條件下，與mmtd直接反應，即可得到中間體3-（2-甲基-1,3,4-硫二唑-5-基）硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸（tda）。以往方法中7-aca與mmtd反應時須在加壓或氮氣保護條件下進行，由此保證反應的安全性并推動反應正常進行。該反應關于催化劑的選擇種類較多，專利cn105646537a提供了以濃硫酸作為催化劑的方案，但目前在工業生產中，濃硫酸催化法試劑消耗較大、產生廢液較多、為后續廢液處理及試劑的儲存增加諸多工作量；并且在理化性質上，濃硫酸在溶解時放熱，不利于生產時溫度的控制；此外，濃硫酸對金屬具有強腐蝕性，對生產釜具及儲存罐等生產設備有一定的損害，增加生產壓力。另外，專利cn102633813a提出通入三氟化硼氣體用以催化反應的進行。但三氟化硼氣體毒性大，且在運輸、轉移以及工業生產的過程中不易把控，更容易出現泄漏事故，對生產的安全性具有威脅。
3、因此，探求一種更經濟安全且產量可觀的催化方法迫
技術實現思路
1、針對現有技術的不足，本專利技術的目的是提供一種頭孢唑啉酸三位中間體tda的制備方法，此工藝旨在減少試劑消耗及生產危險性，保證產品收率并降低生產成本。
2、本專利技術所述的頭孢唑啉酸三位中間體tda的制備方法，由以下步驟制得：
3、（1）縮合反應：7-氨基頭孢烷酸（7-aca）和2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑（mmtd）為原料，碳酸二甲酯為溶劑，以三氟化硼碳酸二甲酯絡合物和冰乙酸作催化劑，進行縮合反應，得到縮合反應液；
4、（2）水解反應：向水中加入依地酸二鈉（edta）、焦亞硫酸鈉攪拌反應，將縮合反應液轉移到水中，控制加入時間20~30?min，隨后繼續保溫攪拌，得到水解反應液；
5、（3）向水解反應液中攪拌加入碳酸鈉溶液，控制加入時間40~60?min，調節ph，養晶，然后抽濾、洗滌、干燥，即得頭孢唑啉酸三位中間體tda成品；
6、所述步驟（1）中物料投加順序依次為碳酸二甲酯、三氟化硼碳酸二甲酯絡合物、冰乙酸、7-aca、mmtd。
7、步驟（1）投料時遵循溶劑—催化劑—反應物的順序，待溶劑與催化劑攪拌均勻再添加反應物。在溶劑中添加冰乙酸后為反應創造了酸性條件，醋酸分子可以與三氟化硼碳酸二甲酯絡合物表面形成氫鍵，從而促進反應的進行；在7-aca與mmtd反應中，7-aca脫掉酸根離子與mmtd縮合，并產生醋酸，而冰乙酸的加入可以制衡此反應，防止反應速率過快，從而使二者反應更為充分。
8、步驟（1）所述的縮合反應的溫度為15~30℃，反應時間為0.5~1h。
9、步驟（1）所述的冰乙酸用量與2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的重量比為1:（3.5~4.5）；冰乙酸用量與三氟化硼碳酸二甲酯絡合物的重量比為（1~1.5）:10。
10、步驟（1）所述的縮合反應液內7-aca殘留量≤1wt.%。
11、步驟（1）所述的碳酸二甲酯與冰乙酸重量比為10:（1~1.5），7-氨基頭孢烷酸（7-aca）與冰乙酸重量比為5:（1~1.2），攪拌速度為300~350?rpm。
12、步驟（2）所述的攪拌反應的溫度為20~35℃，攪拌反應的時間為1~1.5h，所述保溫攪拌的溫度為20~35℃，保溫攪拌的時間為30~40min。
13、步驟（2）所述的縮合反應液的轉移在常壓條件下進行，控制攪拌速度為300~350rpm。
14、步驟（2）所述的依地酸二鈉、焦亞硫酸鈉與水重量比為1:1:1000，步驟（2）所述的水用量與碳酸二甲酯用量的重量比20:1。
15、步驟（3）所述的調節ph為將ph調節至3.95~4.05。
16、步驟（3）所述的養晶的時間為1.5~2h，養晶溫度為20~28?℃，養晶攪拌速度為200~220?rpm。
17、步驟（3）所述的碳酸鈉溶液濃度為15~20wt.%。
18、步驟（3）所述的洗滌是將抽濾得到的濾餅采用純水充分漿洗2~3次，再用丙酮漿洗1~2次，濾餅干燥溫度為60℃?。
19、與現有技術相比，本專利技術有益效果如下：
20、（1）本專利技術提出的三氟化硼碳酸二甲酯絡合物—冰乙酸催化法，可在常壓下維持反應正常進行，防止反應過劇。
21、（2）本專利技術采用三氟化硼碳酸二甲酯絡合物—冰乙酸催化法，在工業生產上在保證產品質量及收率的同時，降低了試劑使用量及廢液產生量，減少了生產成本及環境壓力。經此法獲得的頭孢唑啉酸三位中間體含量及純度均較高，可用以后續生產頭孢唑啉酸等產物。
本文檔來自技高網...【技術保護點】
1.一種頭孢唑啉酸三位中間體TDA的制備方法，其特征在于，由以下步驟制得：
2.根據權利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體TDA的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述的縮合反應的溫度為15~30℃，反應時間為0.5~1h。
3.根據權利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體TDA的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述的冰乙酸用量與2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的重量比為1:（3.5~4.5）；冰乙酸用量與三氟化硼碳酸二甲酯絡合物的重量比為（1~1.5）:10。
4.根據權利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體TDA的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述的碳酸二甲酯與冰乙酸重量比為10:（1~1.5），7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）與冰乙酸重量比為5:（1~1.2）。
5.根據權利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體TDA的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述的攪拌反應的溫度為20~35℃，攪拌反應的時間為1~1.5h，所述保溫攪拌的溫度為20~35℃，保溫攪拌的時間為30~40min。
6.?根據權利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中
7.?根據權利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體TDA的制備方法，其特征在于，步驟（3）所述的調節pH為將pH調節至3.95~4.05；步驟（3）所述的向水解反應液中攪拌加入碳酸鈉溶液，控制加入時間40~60?min。
8.?根據權利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體TDA的制備方法，其特征在于，步驟（3）所述的養晶的時間為1.5~2h，養晶溫度為20~28?℃，養晶攪拌速度為200~220?rpm。
9.?根據權利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體TDA的制備方法，其特征在于，步驟（3）所述的碳酸鈉溶液濃度為15~20?wt.%。
10.根據權利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體TDA的制備方法，其特征在于，步驟（3）所述的洗滌是將抽濾得到的濾餅采用純水充分漿洗2~3次，再用丙酮漿洗1~2次。
...【技術特征摘要】
1.一種頭孢唑啉酸三位中間體tda的制備方法，其特征在于，由以下步驟制得：
2.根據權利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體tda的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述的縮合反應的溫度為15~30℃，反應時間為0.5~1h。
3.根據權利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體tda的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述的冰乙酸用量與2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的重量比為1:（3.5~4.5）；冰乙酸用量與三氟化硼碳酸二甲酯絡合物的重量比為（1~1.5）:10。
4.根據權利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體tda的制備方法，其特征在于，步驟（1）所述的碳酸二甲酯與冰乙酸重量比為10:（1~1.5），7-氨基頭孢烷酸（7-aca）與冰乙酸重量比為5:（1~1.2）。
5.根據權利要求1所述的頭孢唑啉酸三位中間體tda的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述的攪拌反應的溫度為20~35℃，攪拌反應的時間為1~1.5h，所述保溫攪拌的溫度為20~35℃，保溫攪拌的時間為30...
【專利技術屬性】
技術研發人員：王秋雁，徐繼英，丁學明，張立明，
申請(專利權)人：山東鑫泉醫藥有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。