【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物，具體涉及一種基于累積傳氧速率的葡萄糖濃度控制方法及其應用。
技術介紹
1、葡萄糖是細胞主要的能量來源，其在細胞培養中至關重要。一方面，如果細胞環境中的葡萄糖濃度過低，葡萄糖不足會引發細胞能量供應的虧損，使得細胞生長受阻。此外，由于葡萄糖也是細胞合成一些重要物質的原料，比如核酸、蛋白質等，葡萄糖不足還可能影響到這些物質的合成，進一步影響細胞的生長和分裂。另一方面，當細胞環境中的葡萄糖過量，細胞會大量地進行糖酵解并產生過多的乳酸，導致培養環境酸化。過酸的環境會對細胞的各項生理活動產生不利影響，嚴重時甚至可能導致細胞死亡。此外，過量的葡萄糖可能還會誘導一些細胞進入代謝障礙的狀態，從而影響其功能。
2、因此，為了確保細胞的正常生長以及產品的質量和產量，需要對細胞培養過程中的葡萄糖濃度進行精確的控制，保持其在適宜的水平。這就需要進行在線監測以及根據監測結果對葡萄糖進行補加或者調整，保證連續穩定的葡萄糖供應。
3、目前已有報道運用拉曼技術進行發酵液中的糖濃度預測，如cn109342393a公開一種利用拉曼光譜檢測細胞培養基中葡萄糖含量的方法，但該方法需要投入昂貴的拉曼光譜儀，以及大量的復雜的光譜數據機器學習和建模。
4、由于細胞生長葡萄糖代謝需要消耗氧氣，氧氣的總消耗量與葡萄糖的總消耗量具有高度的相關性。生物反應器消耗的氧氣可以通過累積otr來表示，并通過do電極和氧傳質系數kla計算獲得。最近有研究運用累積otr與累積糖消耗建立數學模型，進而預測生物反應器內培養環境中的葡萄糖糖濃度的
5、綜上所述，對于細胞培養過程中的葡萄糖監測，盡管一些制造商已經開始利用工業機器人或自動化的離線設備進行自動取樣和葡萄糖濃度自動檢測分析，但是這一方法需要大量的硬件投入和功能開發成本，并且造成巨大的離線檢測成本。另一方面，通過數學模型計算進行預測也受到了廣泛關注。該方法具有低成本，實時監測等優勢，但是如何開發出高精度的預測模型仍然具有挑戰。
技術實現思路
1、針對現有技術存在的不足，本專利技術的目的在于提供一種基于累積傳氧速率的葡萄糖濃度控制方法及其應用。所述方法能精確的預測當前糖濃度，提供反饋補糖依據；減少產品線下取樣測樣次數，節約操作步驟及減少耗材設備的消耗；實現細胞培養環境中糖濃度穩定，提高生產工藝的一致性，連續性和魯棒性，穩定產品質量。
2、為達到此專利技術目的，本專利技術采用以下技術方案：
3、第一方面，本專利技術提供一種基于累積傳氧速率的葡萄糖濃度控制方法，所述葡萄糖濃度控制方法包括：
4、s1.收集一批相同細胞系的歷史工藝數據，計算每日參考gluc/otr系數；所述每日參考gluc/otr系數是指：歷史參考批次中在第i天到第i+1天內的累積gluc與累積lac的差值與對應的累積otr的比值ratioref_day(i)；
5、s2.采集細胞培養的在線工藝數據，計算累積otr，累積otr乘以校正系數fday(i)得到經校正的累積otr；
6、s3.所述每日參考gluc/otr系數乘以經校正的累積otr得到預測批次當前時刻累積[gluc]與累積[lac]的差值；所述預測批次當前時刻累積[gluc]為預測批次第i天至第i+t天內累積糖消耗；所述預測批次當前時刻累積[lac]為預測批次第i天至第i+t天內累積乳酸消耗；
7、所述預測批次當前時刻累積[gluc]與累積[lac]的差值根據公式12和公式11計算，所述當前時刻以i天為起點；
8、公式12：
9、(累積[gluc]target_day(i+t)–累積[gluc]target_day(i))-(累積[lac]target_day(i+t)-累積[lac]target_day(i))
10、＝(累積otrtarget_day(i+t)-累積otrtarget_day(i))‘×ratioref_day(i)
11、其中，累積[gluc]target_day(i+t)表示預測批次第0天至第i+t天時間內的瞬時葡萄糖濃度對時間和體積進行積分；累積[gluc]target_day(i)表示預測批次第0天至第i天時間內的瞬時葡萄糖濃度對時間和體積進行積分；
12、累積[lac]target_day(i+t)表示預測批次第0天至第i+t天時間內的瞬時乳酸濃度對時間和體積進行積分；累積[lac]target_day(i)表示預測批次第0天至第i天時間內的瞬時乳酸濃度對時間和體積進行積分；
13、累積[gluc]target_day(i+t)-累積[gluc]target_day(i)表示預測批次第i天至第i+t天時間內的瞬時葡萄糖濃度對時間和體積進行積分，所得積分值為第i天至第i+t天內累積糖消耗量；
14、累積[lac]target_day(i+t)-累積[lac]target_day(i)表示預測批次第i天至第i+t天時間內的瞬時乳酸濃度對時間和體積進行積分，所得積分值為第i天至第i+t天內累積乳酸消耗量；
15、(累積otrtarget_day(i+t)-累積otrtarget_day(i))‘表示經校正的累積otr；
16、所述預測批次當前時刻累積[lac]根據公式11計算；
17、公式11：
18、
19、lacref_day(i+1)-lacref_day(i)表示歷史參考批次第i天到第i+1天的乳酸濃度變化；
20、timeref_day(i+1)-timeref_day(i)表示歷史參考批次第i天到第i+1天檢測乳酸濃度時的時間變化，以天為單位；
21、t表示第i天待預測批次取樣檢測時間至當前時刻的時間跨度，以天為單位；
22、s4.利用所述預測批次當前時刻累積[gluc]計算預測批次當前糖濃度，若預測批次當前糖濃度低于目標糖濃度，則補加葡萄糖至濃度為設定值；
23、在具體實施方式中，精度根據實際需要進行調整，如設定值±0.1g/l。
24、所述預測批次當前糖濃度根據公式13計算得到；
25、公式13：
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1.一種基于累積傳氧速率的葡萄糖濃度控制方法，其特征在于，所述葡萄糖濃度控制方法包括：
2.根據權利要求1所述的基于累積傳氧速率的葡萄糖濃度控制方法，其特征在于，S1中，所述每日參考Gluc/OTR系數根據公式9計算得到；
3.根據權利要求1或2所述的基于累積傳氧速率的葡萄糖濃度控制方法，其特征在于，S2中，所述累積OTR為t0到t時間段內的瞬時OUR的積分值，根據公式6計算累積OTR；
4.根據權利要求1-3中任一項所述的基于累積傳氧速率的葡萄糖濃度控制方法，其特征在于，S2中，所述校正系數fday(i)表示待預測批次實時的Gluc/OTR系數與參考批次的Gluc/OTR系數的偏差校正系數；
5.一種在線監測細胞培養過程中葡萄糖濃度的模型，其特征在于，所述模型包括：
6.根據權利要求5所述的在線監測細胞培養過程中葡萄糖濃度的模型，其特征在于，歷史工藝數據收集單元中，所述每日參考Gluc/OTR系數根據公式9計算得到；
7.根據權利要求5或6所述的在線監測細胞培養過程中葡萄糖濃度的模型，其特征在于，在線工藝數
8.根據權利要求5-7中任一項所述的在線監測細胞培養過程中葡萄糖濃度的模型，其特征在于，在線工藝數據收集單元中，所述校正系數fday(i)表示待預測批次實時的Gluc/OTR系數與參考批次的Gluc/OTR系數的偏差校正系數；
9.一種計算機可讀存儲介質，其上存儲有計算機程序/指令，其特征在于，所述計算機程序/指令被處理器執行時，實現權利要求1-4中任一項所述的基于累積傳氧速率的葡萄糖濃度控制方法中的步驟。
10.一種計算機設備，包括存儲器和處理器，所述存儲器存儲有計算機程序/指令，其特征在于，所述計算機程序/指令被處理器執行時，實現權利要求1-4中任一項所述的基于累積傳氧速率的葡萄糖濃度控制方法中的步驟。
...【技術特征摘要】
1.一種基于累積傳氧速率的葡萄糖濃度控制方法，其特征在于，所述葡萄糖濃度控制方法包括：
2.根據權利要求1所述的基于累積傳氧速率的葡萄糖濃度控制方法，其特征在于，s1中，所述每日參考gluc/otr系數根據公式9計算得到；
3.根據權利要求1或2所述的基于累積傳氧速率的葡萄糖濃度控制方法，其特征在于，s2中，所述累積otr為t0到t時間段內的瞬時our的積分值，根據公式6計算累積otr；
4.根據權利要求1-3中任一項所述的基于累積傳氧速率的葡萄糖濃度控制方法，其特征在于，s2中，所述校正系數fday(i)表示待預測批次實時的gluc/otr系數與參考批次的gluc/otr系數的偏差校正系數；
5.一種在線監測細胞培養過程中葡萄糖濃度的模型，其特征在于，所述模型包括：
6.根據權利要求5所述的在線監測細胞培養過程中葡萄糖濃度的模型，其特征在于，歷史工藝數據收集單元中，所述每日參考gluc/otr系數...
【專利技術屬性】
技術研發人員：茍超，邢蕓慧，范練，于樂，田軍，王麗君，
申請(專利權)人：無錫藥明生物技術股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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