【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及依折麥布衍生物在制備抗前列腺癌藥物中的應用，屬于藥物化學。
技術介紹
1、前列腺癌(prostate?cancer,pca)是男性泌尿系統中最常見的惡性腫瘤之一，對男性居民健康造成極大威脅。目前臨床治療前列腺癌的主要方法包括手術或藥物雄激素剝奪治療(androgen?deprivation?therapy,adt)。但是，前列腺癌將發展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistantprostate?cancer,crpc)，甚至進展為神經內分泌性前列腺癌(neuroendocrine?prostate?cancer,nepc)，進而導致多數前列腺癌患者死亡。
2、作為治療crpc臨床療效最顯著藥物，雄激素受體信號傳導抑制劑(andro?genreceptor?signaling?inhibitors,arsis)可有效抑制adt治療后睪丸外雄激素增多、腫瘤內雄激素受體(androgen?receptor,ar)擴增和腫瘤內ar過表達。然而，基于ar轉錄重編程、ar突變、ar選擇性剪接和ar非依賴性譜系可塑性等機制，患者會對arsis產生耐藥性。
3、nepc發病率在新arsis時代有所增加，nepc是前列腺癌類型的一個甚至更致命的階段。在該階段，ar丟失與神經元特征的激活常同時發生，導致治療誘導的神經內分泌前列腺癌(treatment-inducednepc,t-nepc)。由于ar信號通路被阻斷，患者難以有效應答arsis，進而發展為nepc增加了死亡率。
4、
技術實現思路
1、為了解決上述技術問題，本專利技術提供了依折麥布衍生物l14在制備抗前列腺癌藥物中的應用。本專利技術所要解決的技術問題在于提供一種治療crpc和nepc新藥，在眾多小分子中找到合適小分子l14，該小分子l14對抑制前列腺腫瘤有明確作用靶點。
2、本專利技術提供了依折麥布衍生物l14在制備抗前列腺癌藥物中的應用，所述依折麥布衍生物l14結構通式如下：
3、其中：r1,r2各自獨立選自h、n＝0,1,2,3,4,5,6；r選自c1-c8烷基、c2-c8烯烴、鹵代噻吩等。
4、進一步地，在上述技術方案中，所述r1和r2選自如下具體結構：
5、
6、進一步地，在上述技術方案中，所述依折麥布衍生物l14為l14-8，結構式如下：
7、
8、進一步地，在上述技術方案中，所述前列腺癌選自去勢抵抗性前列腺癌crpc和神經內分泌性前列腺癌nepc。尤其是在抑制非激素依賴性前列腺癌細胞有增殖作用，毒性小。
9、進一步地，在上述技術方案中，所述前列腺癌選自前列腺癌pc3、22rv2或c4-2b細胞。
10、本專利技術還提供了含有上述依折麥布衍生物l14的藥物組合物，其活性成分包括上述依折麥布衍生物l14及其藥學上可接受的鹽。
11、進一步地，在上述技術方案中，所述藥學上可接受的鹽，包括依折麥布衍生物l14與有機酸或無機酸形成的鹽。有機酸選自蘋果酸、乳酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、富馬酸或草酸中的一種或多種，無機酸選自磷酸、氫鹵酸、硫酸或硝酸中一種或多種。
12、專利技術還提供了ar拮抗劑和依折麥布衍生物l14在制備抗前列腺癌藥物中的應用。
13、進一步地，在上述技術方案中，所述ar拮抗劑選自darolutamide或enzalutamide。
14、進一步地，在上述技術方案中，所述依折麥布衍生物為l14-8。
15、本專利技術有益效果
16、1、本專利技術提供了依折麥布衍生物小分子l14的新用途，可制備不依賴雄激素受體通路用于治療crpc和nepc新藥，提高臨床療效及增加臨床用藥選擇。該小分子l14-8可體外特異性抑制前列腺癌細胞的增殖，在體內也可抑制前列腺腫瘤生長。
17、2、聯合用藥方面：ar拮抗劑與低劑量小分子l14-8聯合使用可顯著提高crpc和nepc對ar拮抗劑敏感性，從而可能抑制ar拮抗劑誘導的耐藥性，提高其臨床效益。
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1.依折麥布衍生物L14在制備抗前列腺癌藥物中的應用，其特征在于，所述依折麥布衍生物L14通用結構式如下：
2.根據權利要求1所述依折麥布衍生物L14在制備抗前列腺癌藥物中的應用，其特征在于，所述R1和R2選自如下：
3.根據權利要求1所述依折麥布衍生物L14在制備抗前列腺癌藥物中的應用，其特征在于：所述依折麥布衍生物L14選自L14-8。
4.根據權利要求1所述依折麥布衍生物L14在制備抗前列腺癌藥物中的應用，其特征在于：所述前列腺癌選自去勢抵抗性前列腺癌CRPC和神經內分泌性前列腺癌NEPC。
5.根據權利要求4所述依折麥布衍生物L14在制備抗前列腺癌藥物中的應用，其特征在于：所述前列腺癌選自前列腺癌PC3、22RV2或C4-2B細胞。
6.含有上述依折麥布衍生物L14的藥物組合物，其活性成分包括上述依折麥布衍生物L14及其藥學上可接受的鹽。
7.根據權利要求6所述含有上述依折麥布衍生物L14的藥物組合物，其特征在于：所述藥學上可接受的鹽，包括依折麥布衍生物L14與有機酸或無機酸形成的鹽。有機酸選自蘋果酸
8.AR拮抗劑和依折麥布衍生物L14在制備抗前列腺癌藥物中的應用。
9.根據權利要求8所述AR拮抗劑和依折麥布衍生物L14在制備抗前列腺癌藥物中的應用，其特征在于：所述AR拮抗劑選自Darolutamide或Enzalutamide。
10.根據權利要求8所述AR拮抗劑和依折麥布衍生物L14在制備抗前列腺癌藥物中的應用，其特征在于：所述依折麥布衍生物為L14-8。
...【技術特征摘要】
1.依折麥布衍生物l14在制備抗前列腺癌藥物中的應用，其特征在于，所述依折麥布衍生物l14通用結構式如下：
2.根據權利要求1所述依折麥布衍生物l14在制備抗前列腺癌藥物中的應用，其特征在于，所述r1和r2選自如下：
3.根據權利要求1所述依折麥布衍生物l14在制備抗前列腺癌藥物中的應用，其特征在于：所述依折麥布衍生物l14選自l14-8。
4.根據權利要求1所述依折麥布衍生物l14在制備抗前列腺癌藥物中的應用，其特征在于：所述前列腺癌選自去勢抵抗性前列腺癌crpc和神經內分泌性前列腺癌nepc。
5.根據權利要求4所述依折麥布衍生物l14在制備抗前列腺癌藥物中的應用，其特征在于：所述前列腺癌選自前列腺癌pc3、22rv2或c4-2b細胞。
6.含有上述依折麥布衍生物l14的藥物組...
【專利技術屬性】
技術研發人員：張衛東，袁富文，張宇，張娜，夏丁丁，張樂，李艷川，宋曉雯，
申請(專利權)人：上海中醫藥大學，
類型：發明
國別省市：
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