【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫學材料及醫療器械制備，具體涉及一種載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜及其制備方法與應用。
技術介紹
1、隨著人口老齡化問題的加劇，中國心臟瓣膜病的患病人數正逐年增長。人工心臟瓣膜置換術是目前臨床上治療心臟瓣膜病的有效手段之一。用于人工心臟置換術的人工瓣膜假體分為機械瓣膜和生物瓣膜。其中，機械瓣膜的使用壽命長，是外科手術的主要選擇。生物瓣膜的血流動力學性能優越，患者無需長期服用抗凝藥物。近年來，隨著經導管心臟瓣膜病介入治療技術的發展，生物瓣膜的使用需求不斷增加。
2、目前臨床上使用的生物瓣膜大多采用戊二醛交聯的牛心包或豬主動脈瓣，其使用壽命通常只有10年左右。生物瓣膜的失效是多方面因素造成的，包括炎癥、血栓以及鈣化等。如何增強生物瓣膜性能，延長其使用壽命是目前生物瓣膜研究的重點問題。
3、表面功能化是一種綜合物理和化學改性技術以提高材料整體效果的一種簡單有效的方法。因此，在戊二醛交聯生物瓣膜的基礎上，對其進行改性處理，有望賦予材料更好的抗炎、抗凝以及抗鈣化能力，進而延長瓣膜材料的使用壽命，具有重要的臨床意義。既往的研究表明，通過靜電吸附作用或物理填充作用改性的生物瓣膜的穩定性差、有效期短，難以滿足生物瓣膜長期抗凝、抗炎和抗鈣化的需求。且戊二醛交聯生物瓣膜表面的修飾位點較少，給多方面提高生物瓣膜的性能帶來了挑戰。
技術實現思路
1、針對上述現有技術，本專利技術公開了一種載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜及其制備方法與應用，以解決現有技術中生物瓣膜穩定性差、有效期
2、為了達到上述目的，本專利技術所采用的技術方案是：提供一種載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法，其包括以下步驟：在戊二醛交聯的生物瓣膜上接枝氨基陽離子聚合物，再將活性氧響應型載藥納米凝膠化學鍵合在接枝后的生物瓣膜表面，最后用活性酯化合物處理生物瓣膜，即得；活性氧響應型載藥納米凝膠的合成，包括以下步驟：
3、s1：將含硫縮酮的甲基丙烯酸酯和甲潑尼松半琥珀酸酯溶于溶劑中，并加入縮合劑、脫水劑和催化劑，室溫下反應6~72h，得到活性氧響應單體；
4、s2：將活性氧響應單體、親水單體、活性酯單體、交聯劑和引發劑溶于溶劑中，在惰性氣體保護下反應0.1~24h，得到活性氧響應型載藥納米凝膠；反應溫度為40~160℃；親水單體為2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸；活性酯單體為n-丙烯酰氧基琥珀酰亞胺或甲基丙烯酸n-羥基琥珀酰亞胺酯。
5、在上述技術方案的基礎上，本專利技術還可以做如下改進。
6、進一步，步驟s1中含硫縮酮的甲基丙烯酸酯為3-((2-((3-羥丙基)硫代)丙-2-基)硫代)甲基丙烯酸丙酯；溶劑為二氯甲烷；縮合劑為苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯；脫水劑為n,n-二環己基羰二亞胺或二異丙基碳二亞胺；催化劑為4-二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽。
7、進一步，含硫縮酮的甲基丙烯酸酯、甲潑尼松半琥珀酸酯、溶劑、縮水劑、脫水劑和催化劑的料液比為1mmol：0.2~5mmol：10~20ml：1~3mmol：1~3mmol：0.1~1mmol。
8、進一步，步驟s2中交聯劑為n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺；引發劑為偶氮二異丁腈；溶劑為乙腈、水、乙醇、二甲基亞砜和二氧六環中的一種或幾種。
9、進一步，活性氧響應單體、親水單體、活性酯單體、交聯劑、引發劑和溶劑的料液比為1~10mg：5~100mg：1~10mg：1~10mg：1~10mg：20~40ml。
10、進一步，載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的的制備方法，具體包括以下步驟：
11、(1)、將經過戊二醛交聯處理的生物瓣膜浸泡在氨基陽離子聚合物溶液中，于4~37℃、ph為5~8的條件下浸泡1~48h，得到接枝氨基陽離子聚合物的生物瓣膜；
12、(2)、將接枝氨基陽離子聚合物的生物瓣膜浸泡在活性氧響應型載藥納米凝膠溶液中，于4~37℃、ph為3~10的條件下浸泡0.5~48h，得到鍵合活性氧響應型載藥納米凝膠的生物瓣膜；
13、(3)、重復0~1次步驟(1)~(2)，然后將鍵合活性氧響應型載藥納米凝膠的生物瓣膜在活性酯化合物溶液中重復浸泡3次，每次均在4~37℃、ph為5~7的條件下浸泡2~6h；清洗后即得。
14、進一步，生物瓣膜的戊二醛交聯處理方法為：將生物瓣膜在戊二醛溶液中浸泡48~72h，戊二醛溶液的濃度為0.05~8wt%；所述生物瓣膜為脫細胞的牛心包膜或豬心包膜；氨基陽離子聚合物為分子量為300~1000000的支鏈聚乙烯亞胺；氨基陽離子聚合物溶液的濃度為5~15mg/ml；活性氧響應型載藥納米凝膠溶液的濃度為0.01~10mg/ml；活性酯化合物為支鏈乙酸-n-琥珀酰亞胺酯或聚乙二醇琥珀酰亞胺酯，活性酯化合物溶液濃度為1~5mg/ml。
15、進一步，首次用氨基陽離子聚合物溶液浸泡戊二醛交聯處理的生物瓣膜時加入0.1~0.15理論氨基數量當量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和0.1~0.15理論氨基數量當量的n-羥基琥珀酰亞胺。
16、進一步，首次用氨基陽離子聚合物溶液浸泡戊二醛交聯處理的生物瓣膜時，ph為5.5，氨基陽離子聚合物濃度為10mg/ml，浸泡時間為12h。
17、進一步，當再次用氨基陽離子聚合物處理浸泡處理時，ph為7，氨基陽離子聚合物溶液濃度為10mg/ml，浸泡時間為4h。
18、進一步，當首次用活性氧響應型載藥納米凝膠溶液浸泡處理接枝氨基陽離子聚合物的生物瓣膜時，ph為7，活性氧響應型載藥納米凝膠溶液濃度為1mg/ml，浸泡時間為2h。
19、進一步，當再次用活性氧響應型載藥納米凝膠溶液浸泡處理時，ph為7，活性氧響應型載藥納米凝膠溶液濃度為1mg/ml，浸泡時間為12h。
20、進一步，當用活性酯化合物溶液浸泡鍵合活性氧響應型載藥納米凝膠的生物瓣膜時，ph為7，活性酯化合物溶液濃度為5mg/ml，浸泡時間為2h。
21、本專利技術還公開了以上載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜在制備人工瓣膜假體中的應用。
22、本專利技術的有益效果是：
23、1、本專利技術中所制備的納米凝膠粒徑均勻，納米凝膠包含帶有硫縮酮基團的甲潑尼松半琥珀酸酯單體，硫縮酮基團為ros響應性基團，甲潑尼松半琥珀酸酯為具有抗炎作用的糖皮質激素類藥物，在炎癥等活性氧濃度較高的病理環境下，單體中硫縮酮基團的分解，甲潑尼松半琥珀酸酯定點釋放，從而減少炎癥細胞浸潤，提高生物瓣膜的抗炎性能。
24、2、本專利技術通過化學鍵合的方式將活性氧響應型載藥納米凝膠修飾在生物瓣膜材料表面上，與通過靜電吸附或物理填充作用而改性的生物瓣膜相比，這種通過化學鍵合的方式制備的生物瓣膜具有良好的穩定性和長效性，能夠提高生物瓣膜的長期抗炎、抗凝和抗鈣化能力，延長生物瓣膜的使用壽命。
25、3、本專利技術所提供的對生物瓣膜本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：在戊二醛交聯的生物瓣膜上接枝氨基陽離子聚合物，再將活性氧響應型載藥納米凝膠化學鍵合在接枝后的生物瓣膜表面，最后用活性酯化合物處理生物瓣膜，即得；活性氧響應型載藥納米凝膠的合成，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法，其特征在于：步驟S1中所述含硫縮酮的甲基丙烯酸酯為3-((2-((3-羥丙基)硫代)丙-2-基)硫代)甲基丙烯酸丙酯；所述溶劑為二氯甲烷；所述縮合劑為苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；所述脫水劑為N,N-二環己基羰二亞胺或二異丙基碳二亞胺；所述催化劑為4-二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽。
3.根據權利要求2所述的載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法，其特征在于：含硫縮酮的甲基丙烯酸酯、甲潑尼松半琥珀酸酯、溶劑、縮水劑、脫水劑和催化劑的料液比為1mmol：0.2~5mmol：10~20mL：1~3mmol：1~3mmol：0.1~1mmol。
4.根據權利要求1所述的載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法，其特征在于
5.根據權利要求4所述的載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法，其特征在于：活性氧響應單體、親水單體、活性酯單體、交聯劑、引發劑和溶劑的料液比為1~10mg：5~100mg：1~10mg：1~10mg：1~10mg：20~40mL。
6.根據權利要求5所述的載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：
7.根據權利要求6所述的載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法，其特征在于，生物瓣膜的戊二醛交聯處理方法為：將生物瓣膜在戊二醛溶液中浸泡48~72h，所述戊二醛溶液的濃度為0.05~8wt%；所述生物瓣膜為脫細胞的牛心包膜或豬心包膜；氨基陽離子聚合物為分子量為300~1000000的支鏈聚乙烯亞胺；氨基陽離子聚合物溶液的濃度為5~15mg/mL；活性氧響應型載藥納米凝膠溶液的濃度為0.01~10mg/mL；活性酯化合物為支鏈乙酸-N-琥珀酰亞胺酯或聚乙二醇琥珀酰亞胺酯，活性酯化合物溶液的濃度為1~5mg/mL。
8.根據權利要求7所述的載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法，其特征在于：首次用氨基陽離子聚合物溶液浸泡戊二醛交聯處理的生物瓣膜時加入0.1~0.15理論氨基數量當量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和0.1~0.15理論氨基數量當量的N-羥基琥珀酰亞胺。
9.一種載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜，其特征在于：采用權利要求1~8任一項所述的載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法所制得。
10.一種載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的應用，其特征在于：將權利要求9所述的載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜用于制備人工瓣膜假體。
...【技術特征摘要】
1.一種載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：在戊二醛交聯的生物瓣膜上接枝氨基陽離子聚合物，再將活性氧響應型載藥納米凝膠化學鍵合在接枝后的生物瓣膜表面，最后用活性酯化合物處理生物瓣膜，即得；活性氧響應型載藥納米凝膠的合成，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法，其特征在于：步驟s1中所述含硫縮酮的甲基丙烯酸酯為3-((2-((3-羥丙基)硫代)丙-2-基)硫代)甲基丙烯酸丙酯；所述溶劑為二氯甲烷；所述縮合劑為苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯；所述脫水劑為n,n-二環己基羰二亞胺或二異丙基碳二亞胺；所述催化劑為4-二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽。
3.根據權利要求2所述的載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法，其特征在于：含硫縮酮的甲基丙烯酸酯、甲潑尼松半琥珀酸酯、溶劑、縮水劑、脫水劑和催化劑的料液比為1mmol：0.2~5mmol：10~20ml：1~3mmol：1~3mmol：0.1~1mmol。
4.根據權利要求1所述的載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法，其特征在于：步驟s2中所述交聯劑為n,n'-亞甲基雙丙烯酰胺；所述引發劑為偶氮二異丁腈；所述溶劑為乙腈、水、乙醇、二甲基亞砜和二氧六環中的一種或幾種。
5.根據權利要求4所述的載藥納米凝膠修飾的生物瓣膜的制備方法，其特征在于：活性氧響應單體、親水單體、活性酯單體、交聯劑、引發劑和溶劑的料液...
【專利技術屬性】
技術研發人員：陳茂，陳明，李淑芬，莊偉華，柴正，張穎，
申請(專利權)人：四川大學華西醫院，
類型：發明
國別省市：
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