【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
公開了一種用于制備富馬酸地洛西美(diroximel?fumarate)的改進的方法。所述方法包括使碳酸亞乙酯與琥珀酰亞胺反應以形成2-羥乙基琥珀酰亞胺中間體；使所述2-羥乙基琥珀酰亞胺中間體與馬來酸酐在催化量的路易斯酸存在下反應以形成(e)-4-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-氧代丁-2-烯酸中間體，以及使所述(e)-4-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-氧代丁-2-烯酸中間體與甲醇在羧酸偶聯劑和酰基轉移催化劑存在下反應以形成富馬酸地洛西美。
技術介紹
1、富馬酸地洛西美以商品名vumerity出售，并且是一種用于治療復發型多發性硬化癥的藥物。富馬酸地洛西美首次在美國專利第8,669,281號中公開，并且在2019年10月在美國被批準用于醫療用途。
2、新藥物的成功開發需要適合大規模制造的成本有效的高產率合成。美國專利第8,669,281號公開了如下通過使富馬酸單甲酯與2-羥乙基琥珀酰亞胺在偶聯劑四氟硼酸2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨(下文“tbtu”)存在下反應來制備富馬酸地洛西美：
3、
4、然而，美國專利第8,669,281號報道了此步驟的產率僅為35%。
5、除了制造工藝中使用的反應的高產率外，商業制造還有其它要求。所述工藝應使用安全、廉價并與工廠所用的設備相容的試劑。此外，優選地使工藝步驟的數量最小化，以減少浪費和清潔設備的需要。因此，需要用于制備富馬酸地洛西美的改進的方法。
技
1、本文公開了富馬酸地洛西美的高效合成，其包括四個反應步驟。所述工藝在下文示意性地示出：
2、
3、所述工藝是高效的，并且當在試驗廠規模上進行時可達到76%的總產率(參見實施例3)。此外，所公開的工藝是環境友好的。具體而言，所公開的工藝中使用的反應可在“一鍋”中進行而無需分離三種中間體，這有效地利用了制造設備并使溶劑使用和廢物處置最小化。此外，生產時間減少至目前所用工藝所需的生產時間的三分之一。這轉化為有效的節能。因此，所公開的工藝是一種高效、成本有效且環境相容的工藝，其理想地適合于商業生產。
4、在一個實施方案中，本專利技術涉及用于制備產物化合物(iii)的改進的工藝：
5、(iii)。
6、所述工藝包括以下步驟：a)使碳酸亞乙酯與琥珀酰亞胺反應以形成2-羥乙基琥珀酰亞胺中間體(i)：
7、(i)；
8、b)?使所述2-羥乙基琥珀酰亞胺中間體(i)與馬來酸酐在催化量的路易斯酸存在下反應以形成(e)-4-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-氧代丁-2-烯酸中間體(ii)：
9、(ii)；以及
10、c)?使式(ii)的(e)-4-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-氧代丁-2-烯酸中間體與甲醇在羧酸偶聯劑和酰基轉移催化劑存在下反應以形成所述產物化合物(iii)。
11、本專利技術的另一個實施方案是一種制備產物化合物(ii)的方法，所述方法通過使起始材料(i)與馬來酸酐在催化量的溴化鎂(mgbr2)、氯化鎂(mgcl2)或溴化鎂乙醚合物(mgbr2·oet2)存在下反應以形成產物(ii)。
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1.一種制備由以下結構式(III)表示的產物化合物的方法：
2.如權利要求1所述的方法，其中步驟a)、b)和c)在一鍋中進行而無需分離中間體。
3.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中步驟a)在胺堿存在下進行。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述胺堿是二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯(DBN)、二甲基氨基吡啶(DMAP)或1-甲基咪唑。
5.如權利要求3或權利要求4所述的方法，其中所述胺堿是二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
6.如權利要求1-5中任一項所述的方法，其中步驟a)中的反應在介于50℃與120℃之間的溫度下進行。
7.如權利要求6所述的方法，其中步驟a)中的所述反應在介于80℃與120℃、85℃與115℃或90℃與110℃之間的溫度下進行。
8.如權利要求1-7中任一項所述的方法，其中在步驟a)中添加第一溶劑。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述第一溶劑具有介于50℃與90℃之間的沸點。p>
10.如權利要求7-9中任一項所述的方法，其中所述第一溶劑選自乙腈、丙酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、異丙醇以及它們的混合物。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述第一溶劑是乙腈。
12.如權利要求1-11中任一項所述的方法，其中在步驟b)中在添加所述路易斯酸之前添加第二溶劑。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述第二溶劑選自丙酮、2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯以及它們的混合物。
14.如權利要求12或權利要求13所述的方法，其中所述第二溶劑是2-丁酮或乙腈與2-丁酮的混合物。
15.如權利要求12-14中任一項所述的方法，其中所述第二溶劑是2丁酮與乙腈的2:1v/v混合物。
16.如權利要求1-15中任一項所述的方法，其中步驟b)的所述路易斯酸是氯化鎂(MgCl2)、溴化鎂(MgBr2)或溴化鎂乙醚合物(MgBr2·OEt2)。
17.如權利要求1-16中任一項所述的方法，其中步驟b)的所述路易斯酸在包含加料溶劑的溶液中添加至步驟b)的反應中。
18.如權利要求17所述的方法，其中所述加料溶劑選自丙酮、2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯以及它們的混合物。
19.如權利要求17或權利要求18所述的方法，其中所述加料溶劑是丁酮。
20.如權利要求17-19中任一項所述的方法，其中步驟b)在添加所述路易斯酸之后在丁酮與乙腈的3:1?v/v混合物中進行。
21.如權利要求1-20中任一項所述的方法，其中步驟b)的所述反應在介于60℃與100℃之間的溫度下，例如在80℃下進行。
22.如權利要求1-20中任一項所述的方法，其中步驟c)的所述羧酸偶聯劑選自碳二亞胺、銨/鈾-亞銨試劑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、2-丙烷膦酸酐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓鹽、雙-三氯甲基碳酸酯和1,1'-羰基二咪唑。
23.如權利要求22所述的方法，其中所述羧酸偶聯劑是碳二亞胺。
24.如權利要求23所述的方法，其中所述碳二亞胺是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺或其鹽。
25.如權利要求24所述的方法，其中所述碳二亞胺是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
26.如權利要求1-25中任一項所述的方法，其中步驟3)的所述酰基轉移催化劑選自二甲基氨基吡啶、1-甲基咪唑和1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt)。
27.如權利要求1-26中任一項所述的方法，其中所述方法還包括以下步驟：d)分離由結構式(III)表示的所述產物化合物。
28.如權利要求27所述的方法，其中所述產物化合物通過結晶分離。
29.一種制備由以下結構式(II)表示的產物化合物的方法：
30.如權利要求29所述的方法，其中所述反應在乙腈、2-丁酮、3-戊酮、2-戊酮或它們的混合物中進行。
31.如權利要求29或權利要求30所述的方法，其中所述反應在包含2-丁酮和乙腈的溶液中進行。
32.如權利要求29-31中任一項所述的方法，其中MgBr2作為包含丁酮的溶液添加至所述反應中。
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種制備由以下結構式(iii)表示的產物化合物的方法：
2.如權利要求1所述的方法，其中步驟a)、b)和c)在一鍋中進行而無需分離中間體。
3.如權利要求1或權利要求2所述的方法，其中步驟a)在胺堿存在下進行。
4.如權利要求3所述的方法，其中所述胺堿是二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1,5-二氮雜雙環(4.3.0)壬-5-烯(dbn)、二甲基氨基吡啶(dmap)或1-甲基咪唑。
5.如權利要求3或權利要求4所述的方法，其中所述胺堿是二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)。
6.如權利要求1-5中任一項所述的方法，其中步驟a)中的反應在介于50℃與120℃之間的溫度下進行。
7.如權利要求6所述的方法，其中步驟a)中的所述反應在介于80℃與120℃、85℃與115℃或90℃與110℃之間的溫度下進行。
8.如權利要求1-7中任一項所述的方法，其中在步驟a)中添加第一溶劑。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述第一溶劑具有介于50℃與90℃之間的沸點。
10.如權利要求7-9中任一項所述的方法，其中所述第一溶劑選自乙腈、丙酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、異丙醇以及它們的混合物。
11.如權利要求10所述的方法，其中所述第一溶劑是乙腈。
12.如權利要求1-11中任一項所述的方法，其中在步驟b)中在添加所述路易斯酸之前添加第二溶劑。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述第二溶劑選自丙酮、2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸異丙酯以及它們的混合物。
14.如權利要求12或權利要求13所述的方法，其中所述第二溶劑是2-丁酮或乙腈與2-丁酮的混合物。
15.如權利要求12-14中任一項所述的方法，其中所述第二溶劑是2丁酮與乙腈的2:1v/v混合物。
16.如權利要求1-15中任一項所述的方法，其中步驟b)的所述路易斯酸是氯化鎂(mgcl2)、溴化鎂(mgbr2)或溴化鎂乙醚合物(mgbr2·oet2)。
17.如權利要求1-16中任一項所述的方法，其中步驟b)的所述路易斯酸在包含加料溶劑的溶液中添加至步驟b)的...
【專利技術屬性】
技術研發人員：Dl·A·郭，C·費，
申請(專利權)人：渤健馬薩諸塞州股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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