本發明專利技術涉及化工技術領域，尤其涉及一種科立內酯二醇前體的手性拆分方法，首先采用堿水解消旋體；將水解后的反應液直接濃縮即可得到羧酸的手性銨鹽，再經過多次重結晶得到單一構型的銨鹽；最后采用稀鹽酸調酸關環得到單一構型的科立內酯二醇前體，以此方式解決了現有技術中現有的科立內酯二醇前體的拆分方法中存在不利于實現工業化生產的問題的技術問題。
【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及化工，尤其涉及一種科立內酯二醇前體的手性拆分方法。
技術介紹
1、科立內酯二醇前體，化學名稱為(+)-(1r,5s)-2-氧雜雙環[3.3.0]辛-6-烯-3-酮，英文名稱為(+)-(1r,5s)-2-oxabicyclo[3.3.0]oct-6-en-3-one，cas號為26054-46-6，化學結構式如下：
2、
3、科立內酯二醇前體是合成科立內酯二醇，進而合成前列腺素藥物的關鍵中間體。前列腺藥物在臨床上可治療多種疾病，諸如先天性心臟病、肺動脈高壓、消化性潰瘍、青光眼、凝血障礙及哮喘等，均發揮重要作用，但現有的科立內酯二醇的合成工藝仍不成熟，主要依賴進口、價格昂貴。
4、現有的科立內酯二醇前體的主要合成方法如下：
5、現有技術專利公開號cn107573310a公開一種科立內酯二醇的制備方法(反應式如下)，二聚環戊二烯通過加熱解聚，精餾得到單環戊二烯；單環戊二烯與二氯乙酰氯經環化反應，b-v氧化，鋅粉脫氯后得到消旋體化合物5；再進行手性拆分；最后經prins反應得到目標化合物。由于該方法在工藝路線中手性拆分是通過先用氫氧化鈉溶液水解開內酯環，調酸后用乙酸乙酯萃取出來后再加(r)-(+)-1-苯乙胺成鹽，再用乙酸乙酯重結晶兩次得到單一異構體鹽，最后調酸關環完成拆分。該工藝不僅操作復雜，收率低，且存在水解后的鄰羥基羧酸化合物因水溶性好，在有機溶劑中分配比不高而萃取困難，調酸萃取過程中會緩慢關內酯環等問題。因此，該方法不利于工業化批量生產。
6、
>7、現有技術專利公開號cn107573309a公開的一種corey內酯二醇的制備方法由于用到二氧化硫氣體存在安全風險，對設備腐蝕性大，存在嚴重的三廢污染，故不利于工業化生產。8、綜上所述，現有的科立內酯二醇前體的拆分方法中存在不利于實現工業化生產的問題。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種科立內酯二醇前體的手性拆分方法，旨在解決現有技術中現有的科立內酯二醇前體的拆分方法中存在不利于實現工業化生產的問題的技術問題。
2、為實現上述目的，本專利技術采用的一種科立內酯二醇前體的手性拆分方法，包括以下步驟：
3、步驟一、采用堿水解消旋體；
4、步驟二、將水解后的反應液直接濃縮即可得到羧酸的手性銨鹽，再經過多次重結晶得到單一構型的銨鹽；
5、步驟三、采用稀鹽酸調酸關環得到單一構型的科立內酯二醇前體。
6、其中，在步驟一中，所采用的堿為(r)-(+)-1-苯乙胺。
7、其中，在步驟一中，采用堿水解消旋體的反應溫度為90℃-100℃。
8、其中，在步驟一中，消旋體與(r)-(+)-1-苯乙胺的摩爾比為1：1.1-5.0。
9、其中，在步驟一中，根據需求加入溴化鋰和水，并且消旋體與溴化鋰的摩爾比為1：1.1-5.0；
10、消旋體與水的摩爾比為1：2.1-5.0。
11、其中，在步驟三中，所述鹽酸水溶液濃度為1～2mol/l。
12、其中，在步驟三中，采用鹽酸水溶液的調節的ph值為1-3。
13、其中，在步驟三中，采用稀鹽酸調酸關環得到單一構型的科立內酯二醇前體的反應溫度為15℃-25℃。
14、本專利技術的一種科立內酯二醇前體的手性拆分方法，首先采用堿水解消旋體；將水解后的反應液直接濃縮即可得到羧酸的手性銨鹽，再經過多次重結晶得到單一構型的銨鹽；最后采用稀鹽酸調酸關環得到單一構型的科立內酯二醇前體，以此方式解決了現有技術中現有的科立內酯二醇前體的拆分方法中存在不利于實現工業化生產的問題的技術問題。
15、本專利技術具有如下有益效果：
16、1、減少了復雜的工藝操作，縮短生產工時。
17、2、避免了水解后的鄰羥基羧酸化合物因水溶性好，在有機溶劑中分配比不高而萃不出來的問題。
18、3、避免了水解后的鄰羥基羧酸化合物在調酸萃取過程中緩慢關內酯環的問題。
19、4、產物收率高，操作簡單，更適合工業化生產。
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【技術保護點】
1.一種科立內酯二醇前體的手性拆分方法，其特征在于，
2.如權利要求1所述的科立內酯二醇前體的手性拆分方法，其特征在于，
3.如權利要求2所述的科立內酯二醇前體的手性拆分方法，其特征在于，
4.如權利要求3所述的科立內酯二醇前體的手性拆分方法，其特征在于，
5.如權利要求4所述的科立內酯二醇前體的手性拆分方法，其特征在于，
6.如權利要求5所述的科立內酯二醇前體的手性拆分方法，其特征在于，
7.如權利要求6所述的科立內酯二醇前體的手性拆分方法，其特征在于，
8.如權利要求7所述的科立內酯二醇前體的手性拆分方法，其特征在于，
【技術特征摘要】
1.一種科立內酯二醇前體的手性拆分方法，其特征在于，
2.如權利要求1所述的科立內酯二醇前體的手性拆分方法，其特征在于，
3.如權利要求2所述的科立內酯二醇前體的手性拆分方法，其特征在于，
4.如權利要求3所述的科立內酯二醇前體的手性拆分方法，其特征在于，
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【專利技術屬性】
技術研發人員：吳光躍，聶光輝，唐小穎，劉軍，趙潔，陳琳，
申請(專利權)人：重慶瑞泊萊醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：
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