【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種嵌合體化合物，尤其涉及一種去泛素化酶靶向嵌合體化合物，還涉及上述嵌合體化合物的制法和應(yīng)用。
技術(shù)介紹
1、代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎(mash)是一種與全身代謝功能障礙密切相關(guān)的肝臟疾病。它以肝臟中脂肪的異常積累為特征，伴隨炎癥和肝細(xì)胞損傷。mash源于非酒精性脂肪肝病(nafld)，但程度更為嚴(yán)重，與多種代謝綜合征成分如肥胖、高血壓、糖尿病和血脂異常密切相關(guān)。
2、在mash治療領(lǐng)域，代謝調(diào)節(jié)劑作為一種新興的治療策略正在引起廣泛關(guān)注。這類藥物通過(guò)多重機(jī)制改善患者的代謝狀況，從而達(dá)到治療mash的目的。其中，glp-1受體激動(dòng)劑和sglt2抑制劑是兩種代表性藥物類型，它們?cè)趍ash治療中展現(xiàn)出良好的療效和應(yīng)用前景。
3、在mash治療領(lǐng)域，盡管近年來(lái)取得了一些進(jìn)展，但現(xiàn)有藥物在改善肝臟炎癥和纖維化方面仍然存在明顯的局限性。這種療效不足的情況主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：?jiǎn)我话悬c(diǎn)藥物效果有限：目前大多數(shù)mash治療藥物都是針對(duì)單一靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的，如fxr激動(dòng)劑和glp-1受體激動(dòng)劑。然而，mash是一種復(fù)雜的多因素疾病，單一靶點(diǎn)藥物難以全面覆蓋其所有病理機(jī)制。例如，fxr激動(dòng)劑雖然能在一定程度上改善肝臟炎癥和纖維化，但其效果往往不夠理想，且可能存在副作用。長(zhǎng)期療效不明確：即使某些藥物在短期臨床試驗(yàn)中顯示出一定效果，如glp-1受體激動(dòng)劑，但其長(zhǎng)期療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。長(zhǎng)期使用這些藥物是否能持續(xù)改善肝臟炎癥和纖維化，以及是否會(huì)帶來(lái)新的并發(fā)癥，這些問(wèn)題都需要長(zhǎng)期隨訪研究來(lái)解答。缺乏特異性生物標(biāo)志物：目前缺
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的是提供一種去泛素化酶靶向嵌合體化合物，還提供上述嵌合體化合物的制法及其在fxr穩(wěn)定劑中的應(yīng)用。
2、技術(shù)方案：本專利技術(shù)公開了一種去泛素化酶靶向嵌合體化合物，結(jié)構(gòu)如式i所示：
3、；
4、其中，r1為碳碳雙鍵上取代的氫或氰基；
5、r2為碳碳雙鍵上取代的氫或環(huán)丙烷；
6、targeting?ligand為fxr蛋白配體，結(jié)構(gòu)如下：
7、；
8、linker為連接otub1結(jié)合的配體和fxr蛋白配體的連接基團(tuán)，為飽和脂肪鏈、不飽和脂肪鏈、聚乙二醇鏈、含氮的五元/六元雜環(huán)、氨基酸縮合的短多肽鏈中的一種。
9、其中，所述linker為如下所示結(jié)構(gòu)：；
10、z0、z1、z2各自獨(dú)立地選自、、中任一基團(tuán)，m0、m1、m2、m3、m4、m5、m6各自獨(dú)立地選自0-6中任一整數(shù)。
11、其中，所述linker為如下所示結(jié)構(gòu)：；
12、cx選自3-8元雜環(huán)、3-8元環(huán)烷基、6-8元芳基或單鍵，所述雜環(huán)含有1-4個(gè)雜原子，雜原子選自o、s、n中的至少一種；
13、cy選自3-8元雜環(huán)、3-8元環(huán)烷基、6-8元芳基或單鍵，所述雜環(huán)含有1-4個(gè)雜原子，雜原子選自o、s、n中的至少一種；
14、z為-ch2、-nh或-o；m為1-6之間的整數(shù)，n為0-6之間的整數(shù)。
15、其中，所述化合物還包括其藥用鹽、水合物或異構(gòu)體。
16、其中，所述化合物為以下任一化合物：
17、
18、。
19、上述去泛素化酶靶向嵌合體化合物的制備方法，包括以下步驟：
20、；
21、（a）化合物1和2在堿性條件下得到化合物3；（b）化合物3和4在氮?dú)獗Ｗo(hù)以及堿性條件下偶聯(lián)得到化合物5；（c）化合物5在氫氣條件下反應(yīng)得到化合物6；（d）化合物6和化合物7在堿性條件下得到化合物8；（e）化合物8在酸性條件下脫保護(hù)得化合物9；（f）化合物9和化合物10通過(guò)酰胺縮合得式i所示化合物。
22、其中，步驟（a）中，堿性條件所用的堿為nah，溶劑為四氫呋喃；步驟（b）中，堿性條件所用的堿為k2co3，溶劑為1，4-二氧六環(huán)；步驟（d）中，堿性條件所用的堿為三乙胺，溶劑為二氯甲烷；步驟（e）中，酸性條件所用的酸為三氟乙酸，溶劑為二氯甲烷；步驟（f）中，酰胺縮合所用的縮合劑為hatu，弱堿為n,n-二異丙基乙胺，化合物7、化合物8、hatu、n,n-二異丙基乙胺所用的摩爾比為1.2：1:1.2：3。
23、具體為，二環(huán)己基膦酰乙酸叔丁酯與5-溴呋喃-2-甲醛反應(yīng),得到(e)-3-(5-溴呋喃-2-基)丙烯酸酯中間體；該中間體與4-芐氧羰基-2-哌嗪酮發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，生成(e)-3-(5-(4-芐氧羰基-2-哌嗪酮-1-基)呋喃-2-基)丙烯酸酯；對(duì)中間體進(jìn)行氫化和酰化反應(yīng),脫除叔丁基保護(hù)基，得到otub1配體；將fxr配體oca，?cdca，以及l(fā)jn452與連接子進(jìn)行酰胺縮合反應(yīng)，脫保護(hù)得中間體；將該中間體與otub1進(jìn)行酰胺縮合得本專利技術(shù)去泛素化酶靶向嵌合體化合物dubtacs分子d1-d33。
24、上述的去泛素化酶靶向嵌合體化合物還可以應(yīng)用在fxr穩(wěn)定劑中。
25、專利技術(shù)原理：本專利技術(shù)的去泛素化酶靶向嵌合體化合物，通過(guò)fxr配體與fxr作用的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元的調(diào)整，對(duì)fxr配體進(jìn)行修飾改造并選擇合適的“l(fā)inker”連接位點(diǎn)；選擇合適的linker，將去泛素化酶配體與fxr配體通過(guò)不同的柔性或剛性linker連接，設(shè)計(jì)合成具有不同空間結(jié)構(gòu)的靶向fxr的dubtacs分子，并設(shè)計(jì)合理的合成路線。本專利技術(shù)選用的代表性fxr激動(dòng)劑oca、cdca、ljn-452均具有羧酸基團(tuán)，借這一結(jié)構(gòu)將末端羧酸基團(tuán)作為linker連接位點(diǎn)與含有氨基的鏈狀或環(huán)狀linker發(fā)生酰胺縮合反應(yīng)進(jìn)一步與outb1配體連接構(gòu)造dubtacs分子，獲得既具有fxr激動(dòng)劑藥效團(tuán)，又具有去泛素化酶結(jié)合基團(tuán)的雙靶點(diǎn)小分子。
26、有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)具有以下顯著優(yōu)點(diǎn)：本專利技術(shù)的去泛素化酶靶向嵌合體化合物具有靶向穩(wěn)定fxr的特性，能夠顯著上調(diào)hepg2細(xì)胞內(nèi)的fxr蛋白水平，顯示出良好的fxr穩(wěn)定活性，為fxr乃至核受體類藥物靶標(biāo)的新藥研發(fā)提供研究基礎(chǔ)；在保證fxr穩(wěn)定劑有效性的前提下同時(shí)可以與相關(guān)藥物進(jìn)行聯(lián)用。
本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種去泛素化酶靶向嵌合體化合物，其特征在于，所述化合物結(jié)構(gòu)如式I所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，所述Linker為如下所示結(jié)構(gòu)：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，所述Linker為如下所示結(jié)構(gòu)：
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物包括其藥用鹽、水合物或異構(gòu)體。
5.一種權(quán)利要求1所述去泛素化酶靶向嵌合體化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（a）中，堿性條件所用的堿為NaH，溶劑為四氫呋喃。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（b）中，堿性條件所用的堿為K2CO3，溶劑為1，4-二氧六環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（e）中，酸性條件所用的酸為三氟乙酸，溶劑為二氯甲烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（f）中，酰胺縮合所用的縮合劑為HATU，弱堿為N,N-二異丙基乙胺。
10.一種權(quán)利要求1所述的去泛素化酶
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種去泛素化酶靶向嵌合體化合物，其特征在于，所述化合物結(jié)構(gòu)如式i所示：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，所述linker為如下所示結(jié)構(gòu)：
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于，所述linker為如下所示結(jié)構(gòu)：
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物包括其藥用鹽、水合物或異構(gòu)體。
5.一種權(quán)利要求1所述去泛素化酶靶向嵌合體化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（a）...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：郝海平，徐小為，王洪，崔明，唐斌，姚婷婷，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：中國(guó)藥科大學(xué)，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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