【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥領域，具體涉及靶向lrg-1的拮抗劑在制備用于治療急性腎損傷的藥物中的應用。
技術介紹
1、腎缺血/再灌注損傷(kidney?ischemia?reperfusion?injury,kiri)是臨床上急性腎損傷中最常見的病理生理現象。腎切除、腎移植、腎動脈結扎或栓塞治療等均可導致kiri的發生發展。kiri誘發的急性腎損傷被認為是影響腎移植術后腎功能恢復延遲及生存率降低重要因素之一[1-2]。由于kiri的致病機制非常復雜，涉及眾多的刺激因素或細胞因子如炎癥因子、補體蛋白、趨化因子及黏附分子等[3]。臨床上除了傳統的缺血前預處理預防手段外[4]，一些免疫抑制劑如他克莫司等也可用于kiri的防治[5]，但仍然面臨著治療效果有限和副作用大的窘境。目前認為腎小管細胞損傷觸發的駐留單核巨噬細胞激活，以及循環單核巨噬細胞浸潤與活化，被認為是kiri早期階段腎損傷的關鍵環節。臨床腎移植患者早期組織活檢中也發現巨噬細胞浸潤的數量與腎損傷的程度顯著呈正相關[6-9]。利用集落刺激因子受體抑制劑耗竭kiri早期階段腎組織中的巨噬細胞可有效保護腎損傷[10]。因此，從kiri早期階段巨噬細胞活化這一共性病理特征入手，開發有效干預細胞損傷或壞死的治療藥物對于急性腎損傷乃至多器官損傷的防治具有重要的意義。
2、關于kiri的機制研究，目前主要聚焦在缺血和再灌注兩個階段。腎臟作為需氧器官，在缺血缺氧時，受損的腎小管細胞通過釋放損傷相關分子模式等刺激因子，激活腎駐留單核巨噬細胞釋放炎癥因子和趨化因子，構成腎臟炎癥反應的起始來源
3、新近研究表明，巨噬細胞胞外誘捕網(macrophage?extracellular?traps，mets，亦寫為metosis)是巨噬細胞一種特殊的活化方式，也是引起組織無菌性炎癥起始和放大的主要形式。metosis指巨噬細胞在受到如細菌、病毒、活化的血小板、低氧以及炎性細胞因子(il-β、tnf-α)等刺激時，釋放由dna、組蛋白(cith3)、髓過氧化物酶(mpo)和巨噬細胞彈性蛋白酶(mmp12)等組成的mets，保護機體免受病原體攻擊的一種機制[13,14]。大量臨床證據表明mets的比例與腎移植患者預后顯著負相關。在急性腎損傷病人和小鼠模型中，利用乳鐵蛋白(lactoferrin)可顯著抑制巨噬細胞metosis，改善急性腎損傷[15]。由此可見，腎組織中mets的積累是急性腎損傷發生發展的重要原因，并可能成為腎移植手術應用和治療效果的重要障礙，提示巨噬細胞mets可能是急性腎損傷等mets相關疾病的新靶標。目前針對巨噬細胞mets的特異性抑制劑的研究尚未見報道，僅有報道指出在小鼠模型中，乳鐵蛋白(lactoferrin)可抑制巨噬細胞mets形成，改善急性腎損傷。但乳鐵蛋白目前主要作為保健品的主要有效成分，如果作為巨噬細胞mets抑制劑用于臨床急性腎損傷治療，還需要面臨更為嚴格的成藥性評估。因此，如果有已被fda批準用于臨床其他疾病治療的藥物，能夠顯著抑制巨噬細胞mets的形成，不僅安全可靠，而且會大大縮短研發周期，對于新適應癥的開發能夠快速進入臨床評估，節約開發成本。
4、富含亮氨酸α-2-糖蛋白1(leucine?rich?alpha-2-glycoprotein?1,lrg-1)屬于富含亮氨酸重復序列(lrr)蛋白家族中的重要成員，是一種分泌型顆粒蛋白，最早在血清中被發現[16]。lrg-1主要由肝細胞和單核細胞合成，并在腎臟、心臟及腦等組織都有表達；且在白細胞遷移、血小板粘附和活化以及固有免疫反應等多種病理生理過程發揮重要作用[16,17]。越來越多的研究發現lrg-1在多種炎癥性和免疫性疾病的發生發展中扮演了非常重要的角色，如在急性腦損傷模型中抑制lrg-1的表達可顯著緩解炎癥，改善腦損傷[18]。同樣lrg-1在急性心肌梗死等疾病的炎癥反應階段都發揮了重要的調控作用[19]。綜上所述，lrg-1作為一種急性反應蛋白，既是炎癥早期高表達的關鍵因子，同時也是影響炎性細胞遷移和活化、參與炎癥因子網絡形成的關鍵基因。kiri作為一種經典的急性炎癥性疾病，有關lrg-1在kiri中的作用及機制尚不清楚。
5、扎魯司特(cas?no:107753-78-6)作為一種g蛋白偶聯受體(g?protein-coupledreceptor,gpcr)-半胱氨酰白三烯受體(cysteinyl?leukotrienes?receptor1，cysltr1)的拮抗劑，能夠選擇性的作用于半胱氨酰白三烯受體，臨床上常用于哮喘的預防和長期治療。此外，有研究證實扎魯司特能夠保護血腦屏障完整性免受缺血性腦損傷，并可作為先天免疫細胞功能的調節劑，具有抗炎、預防和減輕粘膜炎性細胞浸潤的重要作用。但目前尚沒有扎魯司特在治療急性腎損傷相關癥狀上的報道。
6、參考文獻
7、[1]gallagher?s?m,jones?d?a,kapur?a,wragg?a,harwood?s?m,mathur?r,archbold?r?a,uppal?r,yaqoob?m?m.remote?ischemic?preconditioning?has?a?neutraleffect?on?the?incidence?of?kidney?injury?after?coronary?artery?bypass?graftsurgery[j].kidney?int,2020,87(2):473-481.
8、[2]smith?s?f,hosgood?s?a,nicholson?m?l.ischemia-reperfusion?injury?inrenal?transplantation:3key?signaling?pathways?in?tubular?epithelial?cells[j].kidney?int,2019,95(1):50-56.
9、[3]pefanis?a,ierino?f?l,murphy?j?m,cowan?p?j.regulated?necrosis?inkidney?ischemia-reperfusion?injury[j].kidney?int,2019,96(2):291-301.
10、[4]kyryche本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.靶向LRG-1的拮抗劑在制備用于治療急性腎損傷的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述拮抗劑阻斷LRG-1與其受體endoglin的結合。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述拮抗劑為扎魯司特。
4.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述急性腎損傷為腎缺血/再灌注損傷。
5.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，扎魯司特降低腎缺血/再灌注損傷小鼠血清肌酐和尿素氮水平。
6.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，扎魯司特減少炎性細胞浸潤及組織損傷。
7.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，扎魯司特抑制腎缺血/再灌注損傷模型腎組織中巨噬細胞METs的形成。
8.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，扎魯司特抑制腎缺血/再灌注損傷模型腎組織中CitH3組蛋白的表達。
9.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，扎魯司特在制備治療由巨噬細胞METs介導的疾病的藥物中的應用。
10.根據權利要求1或3所述的應用，其特征在于，所述藥物的劑型為膠
...【技術特征摘要】
1.靶向lrg-1的拮抗劑在制備用于治療急性腎損傷的藥物中的應用。
2.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述拮抗劑阻斷lrg-1與其受體endoglin的結合。
3.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述拮抗劑為扎魯司特。
4.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述急性腎損傷為腎缺血/再灌注損傷。
5.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，扎魯司特降低腎缺血/再灌注損傷小鼠血清肌酐和尿素氮水平。
6.根據權利要求3所述的應用，其特征在于，扎魯司特減少炎性細胞浸潤...
【專利技術屬性】
技術研發人員：趙龍偉，黃志鋒，葉曉春，溫美蕓，雷真麗，
申請(專利權)人：溫州醫科大學，
類型：發明
國別省市：
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