【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物制劑，尤其涉及一種愛地那非緩釋微丸及其制備方法和應用。
技術介紹
1、愛地那非，化學名稱為1-[3-(6.7-二氫-1-甲基-7氧代-3-丙基-1h-吡唑并[4.3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯磺酰基]-順式-3,5-二甲基哌嗪，分子式為c23h32n6o4s。目前上市的愛地那非制劑的劑型為普通速釋片劑，規格為30或60mg，口服生物利用度低且半衰期為3.5小時(半衰期較短)，治療需1天2次或3次服用。因此針對除了治療勃起功能障礙(ed)之外，肺動脈高壓(ph)、阿爾茨海默癥(ad)等用途，臨床急需開發出一種減少服用次數，工藝簡單、易于臨床應用的口服緩釋治療藥物制劑，以提高患者的依從性并降低治療費用，減輕患者負擔。
2、愛地那非原料藥的溶解性為ph依賴性，在酸中溶解度高，在堿中溶解度大大降低，使其普通的愛地那非緩釋制劑在不同溶出介質中呈現ph依賴現象，其在酸性介質溶出快，堿性介質中溶出慢，在偏堿性的腸道溶解度顯著降低，這會大大影響緩釋制劑的吸收效果，影響緩釋制劑的生物利用度。
3、cn115919867a中公開了一種枸櫞酸愛地那非口服緩釋制劑，所述制劑為速釋部分與緩釋部分相結合的雙相釋放制劑，將緩釋部分顆粒和速釋部分顆粒分別加入雙層壓片機料斗中，經過壓制，得到枸櫞酸愛地那非口服緩釋雙層片劑，從而縮短起漂時間，延長持續漂浮時間。但該口服緩釋制劑結構過于復雜，并沒有從根本上解決無法長時間持續維持酸性微環境的缺點。
4、因此，如何更好地長時間持續維持酸性微環境，提高緩釋制劑的吸
技術實現思路
1、針對現有技術的不足，本專利技術的目的在于提供一種愛地那非緩釋微丸及其制備方法和應用。該愛地那非緩釋微丸可及時提供酸性微環境，同時增加了微環境的酸性緩沖能力，在不同溶出介質中溶出無ph依賴，在堿性腸道環境下均能完全溶出，不影響緩釋制劑的吸收，具有較高的生物利用度。
2、為達到此專利技術目的，本專利技術采用以下技術方案：
3、第一方面，本專利技術提供一種愛地那非緩釋微丸，所述愛地那非緩釋微丸以質量百分含量計由內而外依次包括：含藥丸芯60～85％、隔離層0.5～3％、酸性包衣層2～8％和緩釋包衣層5～30％。
4、所述含藥丸芯包括愛地那非和/或其藥學上可接受的鹽或酯、稀釋劑和粘合劑；所述隔離層包括薄膜包衣材料。
5、所述酸性包衣層包括有機酸和酸性聚合物；所述有機酸占愛地那非緩釋微丸質量的0.5％～5％。
6、所述緩釋包衣層包括緩釋材料。
7、其中，含藥丸芯60～85％例如可以是60％、65％、70％、70％、80％、85％等；隔離層0.5～3％例如可以是0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％等；酸性包衣層2～8％例如可以是2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％等；緩釋包衣層5～30％例如可以是5％、10％、15％、20％、25％、30％等；有機酸占愛地那非緩釋微丸質量的0.5％～5％例如可以是0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％等。
8、本專利技術開發的愛地那非緩釋微丸創造性地加入了有機酸和酸性聚合物，克服了單獨加入有機酸無法長時間維持酸性微環境的缺點，通過酸性輔料可及時提供酸性微環境，加入酸性聚合物緩慢溶蝕，可大大增加微環境的酸性緩沖能力，使愛地那非的溶出可不受體內ph的限制。同時隔離層能夠避免含藥丸芯與酸性包衣層直接接觸而發生化學反應，提高緩釋微丸的穩定性。此外，在酸性包衣層之外包上緩釋層包衣，能夠實現緩釋微丸歷經長時間12h～24h在體內的穩定釋放。
9、優選地，所述愛地那非緩釋微丸以質量百分含量計由內而外依次包括：含藥丸芯60～85％、隔離層0.5～3％、酸性包衣層2～8％和緩釋包衣層10～30％。
10、其中，含藥丸芯60～85％例如可以是60％、65％、70％、70％、80％、85％等；隔離層0.5～3％例如可以是0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％等；酸性包衣層2～8％例如可以是2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％等；緩釋包衣層8～23％例如可以是8％、10％、15％、20％、23％等。
11、進一步地，將緩釋包衣層的質量百分含量控制在10～30％可以更好地實現愛地那非的穩定釋放。
12、優選地，所述愛地那非的藥學上可接受的鹽或酯包括愛地那非枸櫞酸鹽、愛地那非鹽酸鹽、愛地那非硫酸鹽、愛地那非甲磺酸鹽、愛地那非辛酸甲酯、愛地那非葵酸甲酯、愛地那非甲基十二烷酸酯、愛地那非甲基硬脂酸酯；優選為愛地那非枸櫞酸鹽。
13、優選地，所述稀釋劑包括微晶纖維素、硅化微晶纖維素、甘露醇、乳糖、粉狀纖維素、無機鹽、蔗糖或淀粉中的任意一種或至少兩種的組合。
14、優選地，所述稀釋劑包括微晶纖維素和乳糖。
15、優選地，所述粘合劑包括聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲纖維素、甲基纖維素、淀粉漿或羧甲基纖維素鈉中的任意一種或至少兩種的組合；優選為聚維酮。
16、優選地，所述薄膜包衣材料包括羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇中的任意一種或至少兩種的組合；優選為羥丙甲纖維素。
17、優選地，所述有機酸包括富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、抗壞血酸、山梨酸、醋酸或己二酸中的任意一種或至少兩種的組合；優選為pka＜3.50的有機酸。
18、其中，pka＜3.50的具體點值可以選擇2.50、2.60、2.70、2.80、2.90、3.00、3.10、3.20、3.30、3.40等。
19、進一步地，當有機酸選擇pka＜3.50的有機酸時，能夠更好地實現枸櫞酸愛地那非的穩定釋放。
20、優選地，所述酸性聚合物包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、醋酸羥丙基甲基纖維素琥鉑酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素或羧甲乙纖維素中的任意一種或至少兩種的組合；優選為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物。
21、優選地，所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的摩爾比為(1～3):(1～3)。
22、其中，(1～3)的具體點值可以選擇1、1.5、2、2.5、3等。
23、進一步地，當酸性聚合物選擇甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物時，愛地那非緩釋微丸釋放能力更強。
24、優選地，所述酸性聚合物與有機酸的質量比為(1～5):1。
25、其中，(1～5)的具體點值可以選擇1、2、3、4、5等。
26、進一步地，當酸性聚合物與有機酸的質量比控制在(1～5):1范圍內時，能夠維持更穩定的釋放速度，且最終釋放更完全。優選地，所述緩釋材料包括乙基纖維素、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸氯化三甲胺乙酯共聚物或醋酸纖維素中的任意一種或至少兩種的組合；優選為乙基纖維素。
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【技術保護點】
1.一種愛地那非緩釋微丸，其特征在于，所述愛地那非緩釋微丸以質量百分含量計由內而外依次包括：含藥丸芯60～85％、隔離層0.5～3％、酸性包衣層2～8％和緩釋包衣層5～30％；
2.根據權利要求1所述的愛地那非緩釋微丸，其特征在于，所述愛地那非緩釋微丸以質量百分含量計由內而外依次包括：含藥丸芯60～85％、隔離層0.5～3％、酸性包衣層2～8％和緩釋包衣層8～23％。
3.根據權利要求1或2所述的愛地那非緩釋微丸，其特征在于，所述愛地那非的藥學上可接受的鹽或酯包括愛地那非枸櫞酸鹽、愛地那非鹽酸鹽、愛地那非硫酸鹽、愛地那非甲磺酸鹽、愛地那非辛酸甲酯、愛地那非葵酸甲酯、愛地那非甲基十二烷酸酯、愛地那非甲基硬脂酸酯；優選為愛地那非枸櫞酸鹽；
4.根據權利要求1～3任一項所述的愛地那非緩釋微丸，其特征在于，所述有機酸包括富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、抗壞血酸、山梨酸、醋酸或己二酸中的任意一種或至少兩種的組合；優選為pKa＜3.50的有機酸；
5.根據權利要求1～4任一項所述的愛地那非緩釋微丸，其特征在于，所述緩釋材料包括乙基纖維素、丙烯酸乙酯和甲
6.根據權利要求1～5任一項所述的愛地那非緩釋微丸，其特征在于，所述酸性包衣層還包括增塑劑和/或抗黏劑；
7.根據權利要求6所述的愛地那非緩釋微丸，其特征在于，所述增塑劑各自獨立地包括檸檬酸乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇或癸二酸二丁酯中的任意一種或至少兩種的組合；
8.一種如權利要求1～6任一項所述的愛地那非緩釋微丸的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：
9.根據權利要求7或8所述的愛地那非緩釋微丸的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述干燥在流化床內進行，所述流化床的進風溫度為50～70℃，所述干燥的時間為30～60min；
10.一種如權利要求1～6任一項所述的愛地那非緩釋微丸在制備治療阿爾茨海默癥的藥物、制備治療肺動脈高壓的藥物或制備治療勃起功能障礙的藥物中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種愛地那非緩釋微丸，其特征在于，所述愛地那非緩釋微丸以質量百分含量計由內而外依次包括：含藥丸芯60～85％、隔離層0.5～3％、酸性包衣層2～8％和緩釋包衣層5～30％；
2.根據權利要求1所述的愛地那非緩釋微丸，其特征在于，所述愛地那非緩釋微丸以質量百分含量計由內而外依次包括：含藥丸芯60～85％、隔離層0.5～3％、酸性包衣層2～8％和緩釋包衣層8～23％。
3.根據權利要求1或2所述的愛地那非緩釋微丸，其特征在于，所述愛地那非的藥學上可接受的鹽或酯包括愛地那非枸櫞酸鹽、愛地那非鹽酸鹽、愛地那非硫酸鹽、愛地那非甲磺酸鹽、愛地那非辛酸甲酯、愛地那非葵酸甲酯、愛地那非甲基十二烷酸酯、愛地那非甲基硬脂酸酯；優選為愛地那非枸櫞酸鹽；
4.根據權利要求1～3任一項所述的愛地那非緩釋微丸，其特征在于，所述有機酸包括富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、抗壞血酸、山梨酸、醋酸或己二酸中的任意一種或至少兩種的組合；優選為pka＜3.50的有機酸；
5.根據權利要求1～4任一項所述的愛地那非緩釋微丸，其特...
【專利技術屬性】
技術研發人員：歐陽旭，宋更申，史紅娟，
申請(專利權)人：北京悅康科創醫藥科技股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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