【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
技術介紹
1、糖基磷脂酰肌醇錨定的cd73抗原（也被稱為分化簇73、胞外-5'-核苷酸酶、胞外-5'-nt、5'-nt和nt5e）被認為是生成細胞外腺苷的限速酶（stagg?j,?smythmj.extracellular?adenosine?triphosphate?and?adenosine?incancer.oncogene.2010;?29:5346-58.?doi:10.1038/onc.2010.292）。cd73是一種70-kda的糖基磷脂酰肌醇（gpi）錨定蛋白，通常在內皮細胞上以及在造血細胞亞群上表達。cd73與cd39一起調節腺苷三磷酸（atp）代謝。cd39（ntpdase-1）將atp轉化為amp，僅釋放痕量的adp，而cd73催化amp轉化為腺苷（ado）。
2、細胞外ado在癌組織中積累并且構成腫瘤免疫逃逸的重要機制。在其他作用中，腫瘤衍生的ado明顯抑制浸潤性效應t細胞。atp通過在鼠treg（調節性cd4?+?t細胞）上共表達的cd39和cd73降解為ado已被證明是腫瘤免疫抑制的原因。
3、可發現cd73在各種類型的癌細胞上以高水平組成型表達。cd73產生的腺苷被認為可抑制適應性抗腫瘤免疫應答，從而促進腫瘤生長和轉移。并且在動物模型中的研究已經示出，阻斷cd73活性通過促進抗腫瘤適應性免疫來抑制腫瘤生長并延長生存（forte等人(2012)?j?immunol.?l89(5):2226-33）。鑒于對癌癥治療的需要，需要用于調節cd73活性的新組合物和方法以及相關的治療
技術實現思路
1、糖基磷脂酰肌醇錨定的cd73抗原（也被稱為分化簇73、胞外-5'-核苷酸酶、胞外-5'-nt、5'-nt和nt5e）被認為是生成細胞外腺苷的限速酶（stagg?j,?smythmj.extracellular?adenosine?triphosphate?and?adenosine?incancer.oncogene.2010;?29:5346-58.?doi:10.1038/onc.2010.292）。cd73是一種70-kda的糖基磷脂酰肌醇（gpi）錨定蛋白，通常在內皮細胞上以及在造血細胞亞群上表達。cd73與cd39一起調節腺苷三磷酸（atp）代謝。cd39（ntpdase-1）將atp轉化為amp，僅釋放痕量的adp，而cd73催化amp轉化為腺苷（ado）。
2、在本專利技術的一個實施方案中，提供了一種式(i)的化合物：
3、a.
4、a.(i)，
5、b.或其藥學上可接受的鹽，其中：
6、c.y獨立地為c1-6烷基、o-c1-6烷基-o、4元至8元雜環基或o-4元至8元雜環基；其中所述烷基、雜環基、o-雜環或o-烷基任選地被鹵代基取代；
7、d.r1獨立地為h、-c1-6烷基、o-c1-6烷基、o-c1-6烷基-o、-c3-7環烷基、c6-10芳基、5元至12元雜芳基、o-5元至12元雜芳基、-c1-6烷基-c6-10芳基、-c1-6烷基-4元至12元雜芳基、-c(o)n(r4)(r4)或-c(o)n(h)c6-12芳基；其中所述烷基、o-c1-6烷基、o-c1-6烷基-o、環烷基、芳基、雜芳基、o-雜芳基或o-雜環基任選地被1至4個鹵素取代，并且任選地被一個或兩個r3取代；
8、e.r2是h、鹵代基、c1-6烷基；或c3-6環烷基，其中烷基或c3-6環烷基任選地被鹵代基取代；-
9、f.r3是c1-6烷基、-c3-7環烷基、oh、o-c1-6烷基或-o-c3-7環烷基，其中所述烷基、環烷基、o-烷基或-o-環烷基任選地被1至4個r2取代；并且
10、g.r4各自獨立地為h、-c1-6烷基、-c1-6烷基-c3-7環烷基、-c3-7環烷基-c1-6烷基、-c3-7環烷基，其中所述烷基、環烷基、o-烷基或-o-環烷基任選地被1至4個鹵素取代；并且
11、r5是h、c1-6烷基、cn、c3-7環烷基、o-c1-6烷基、c1-6烷基-o-c1-6烷基，
12、或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
13、a.在一些實施方案中，y是4元至12元雜芳基-o或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
14、b.在一些實施方案中，y是c3-7環烷基或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
15、c.在一些實施方案中，y是環丙基或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
16、d.在其他實施方案中，y是4元至8元雜環基。
17、e.在一些實施方案中，y是：
18、f.，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
19、g.在一些實施方案中，r1是氮雜吲哚，任選地被1或2個r4取代，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
20、h.在一些實施方案中，所述氮雜吲哚被1或2個r3取代，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
21、i.在一些實施方案中，所述氮雜吲哚被1個r3取代，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
22、j.在一些實施方案中，r1是吡啶基。
23、k.在一些實施方案中，r1是吡唑并[4,5-c]吡啶基。
24、l.在一些實施方案中，y是c1-6烷基，所述烷基任選地被鹵代基取代。
25、m.在一個實施方案中，提供了來自實施例的化合物。
26、在一個實施方案中，提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含式(i)的化合物：
27、a.
28、a.(i)，
29、b.或其藥學上可接受的鹽，其中：
30、c.y獨立地為c1-6烷基、o-c1-6烷基-o、4元至8元雜環基或o-4元至8元雜環基；其中所述烷基、雜環基、o-雜環或o-烷基任選地被鹵代基取代；
31、d.r1獨立地為h、-c1-6烷基、o-c1-6烷基、o-c1-6烷基-o、-c3-7環烷基、c6-10芳基、4元至12元雜芳基、-c1-6烷基-c6-10芳基、-c1-6烷基-4元至12元雜芳基、-c(o)n(r)4(r)4或-c(o)n(h)c6-12芳基；其中所述烷基、o-c1-6烷基、o-c1-6烷基-o、環烷基、芳基、雜芳基或o-雜環基任選地被1至4個鹵素取代并且任選地被一個或兩個r3取代；
32、e.r2是h、鹵代基、c1-6烷基；或c3-6環烷基，其中烷基或c3-6環烷基任選地被鹵代基取代；-
33、f.r3是c1-6烷基、-c3-7環烷基、oh、o-c1-6烷基或-o-c3-7環烷基，其中所述烷基、環烷基、o-烷基或-o-環烷基任選地被1至4個r2取代；并且
34、g.r4各自獨立地為h、-c1-6烷基、-c1-6烷基-c3-7環烷基、-c3-7環烷基-c1-6烷基、-c3-7環烷基，其中所述烷基、環烷基、o-烷基或-o-本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種式(I)的化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物，其中Y是4元至8元雜環基-O，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中Y是C3-7環烷基，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中Y是環丙基，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中Y是4元至8元雜環基。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中Y是：
7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中R1是氮雜吲哚，任選地被1或2個R4取代，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中所述氮雜吲哚被1或2個R3取代，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
9.根據權利要求8所述的化合物，其中所述氮雜吲哚被1個R3取代，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
10.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中R1是吡啶基。
11.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中R1是吡唑并[4,5-
12.根據權利要求1所述的化合物，其中Y是C1-6烷基，所述烷基任選地被鹵代基取代。
13.根據權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自：
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據權利要求1至13中任一項所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
15.一種治療有需要的受試者的癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的根據權利要求1至13中任一項所述的化合物或根據權利要求14所述的組合物。
...【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種式(i)的化合物：
2.根據權利要求1所述的化合物，其中y是4元至8元雜環基-o，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中y是c3-7環烷基，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中y是環丙基，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中y是4元至8元雜環基。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中y是：
7.根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中r1是氮雜吲哚，任選地被1或2個r4取代，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中所述氮雜吲哚被1或2個r3取代，或其藥學上可接受的鹽或立體異構體。
9.根據權利...
【專利技術屬性】
技術研發人員：M·J·巴特萊特，G·F·秦，J·L·科斯曼埃利斯，R·L·麥克曼，M·R·米什，
申請(專利權)人：吉利德科學公司，
類型：發明
國別省市：
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