【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本披露涉及內(nèi)皮素受體拮抗劑(era)齊泊騰坦與鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(sglt-2)抑制劑達格列凈組合，用于在治療某些內(nèi)皮素相關(guān)疾病中使用。
技術(shù)介紹
1、內(nèi)皮素-1(et-1)是一種有效的血管收縮肽。et-1(由內(nèi)皮素a和b(eta和etb)受體調(diào)節(jié))是高度有效的全身性血管收縮劑和腎臟疾病進展的驅(qū)動因子。在慢性腎臟疾病(ckd)中，et-1水平隨尿白蛋白肌酐比(uacr)和腎功能損傷的嚴重程度而增加(grenda等人,nephrol?dial?transplant.[腎臟病透析與移植]2007；22(12):3487-3494；kohan?am?jkidney?dis.[美國腎臟疾病雜志]1997；29(1):2-26)。et-1的病理作用(包括蛋白尿、血管收縮和炎癥)被認為主要由內(nèi)皮a(eta)受體驅(qū)動(goddard等人,circulation.[循壞]2004；109(9):1186-1193)。eta拮抗劑已展示出腎臟保護作用。在糖尿病性腎臟疾病(dkd)中，已證明尿白蛋白肌酐比(uacr)下降30％(heerspink等人,diabetes?obes?metab.[糖尿病肥胖與代謝]2018；20(8):1829-1835；heerspink等人,lancet[柳葉刀]2019；393(10184):1937-1947)。然而，由于液體潴留和心力衰竭住院的問題，使用eta受體拮抗劑的臨床開發(fā)受到限制(heerspink等人,lancet[柳葉刀]2019；393(10184):1937-1947)。齊泊騰坦是一
2、sglt-2抑制劑由于糖尿可作為滲透性利尿劑，從而在很大程度上獨立于全身性鈉負荷的變化來增加尿量并降低容量超負荷。sglt-2抑制劑阻斷腎臟對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄，并降低血糖濃度。除了該良好表征的作用模式之外，sglt-2抑制劑還降低血壓、降低血管僵硬度、改善內(nèi)皮功能，并且具有類似于era的抗炎和抗纖維化特性(h.j.heerspink等人,circulation[循環(huán)](2016),134(10):752-772)。sglt2抑制劑已被證明對dkd有效(stephens等人,diabetes?obes?metab.[糖尿病肥胖與代謝]2020；22增刊1:32-45)。dapa-ckd試驗正在研究達格列凈對ckd的功效，該試驗最近因壓倒性功效而提前終止。2019年在華盛頓特區(qū)舉行的美國腎臟病學(xué)會(american?society?of?nephrology)年度腎臟周會議上呈現(xiàn)的sonar試驗的事后分析(posthoc?analysis)表明，在服用eta拮抗劑阿曲生坦和sglt2抑制劑兩者的dkd患者子集(n＝14)中，與單獨服用阿曲生坦相比，uacr下降有所增加，并且由阿曲生坦(一種液體潴留的替代品)導(dǎo)致的增重有所減少。
3、齊泊騰坦(n-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺)具有式i的化學(xué)結(jié)構(gòu)
4、
5、齊泊騰坦(也稱為zd4054)已在wo?1996040681中作為內(nèi)皮素受體拮抗劑連同齊泊騰坦的化學(xué)合成的詳細信息一同披露。齊泊騰坦對內(nèi)皮素a受體的特異性抑制已被morris等人,british?journal?of?cancer[英國癌癥雜志](2005),92,2148-2152報告。
6、達格列凈((1s)-1,5-酐-1-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-d-葡萄糖醇)具有式ii的化學(xué)結(jié)構(gòu)
7、
8、達格列凈是一種有效的、高選擇性的且具有口服活性的人腎臟鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(sglt2)抑制劑(sglt2i)，已獲批用來改善患有2型糖尿病的成人的血糖控制(作為飲食和運動的輔助手段)，并降低患有2型糖尿病和已確定的心血管疾病或具有多種心血管風(fēng)險因素的成人因心力衰竭而住院的風(fēng)險。達格列凈已在wo?2003099836中連同化學(xué)合成的詳細信息一同披露。
9、當(dāng)將內(nèi)皮素a受體的特異性抑制劑齊泊騰坦與sglt-2抑制劑達格列凈組合時，達格列凈的利尿作用可通過與內(nèi)皮素受體拮抗劑齊泊騰坦相關(guān)聯(lián)的液體潴留副作用而減輕，從而減輕與兩者各自單獨的化合物相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、在本說明書中，已表明達格列凈可減輕齊泊騰坦驅(qū)動的血液稀釋，其中血液稀釋被定義為血細胞比容濃度降低，并因此突出了齊泊騰坦和達格列凈的組合在證明用于治療某些內(nèi)皮素相關(guān)疾病中的功效的潛力。
2、內(nèi)皮素-1(由內(nèi)皮素a和b(eta和etb)受體調(diào)節(jié))是高度有效的全身性血管收縮劑和腎臟疾病進展的驅(qū)動因子。eta拮抗劑阻斷可改善腎功能，而etb阻斷不是優(yōu)選的，因為etb還清除循環(huán)內(nèi)皮素-1。
3、由于內(nèi)皮素出現(xiàn)在許多心-腎代謝疾病中，內(nèi)皮素相關(guān)疾病與血管收縮、增殖或炎癥的增加相關(guān)聯(lián)。此類內(nèi)皮素相關(guān)疾病的實例為高血壓、冠狀動脈疾病、心功能不全、腎缺血和心肌缺血、慢性腎臟疾病(ckd)。特別地，ckd與高血壓或糖尿病相關(guān)聯(lián)(糖尿病性腎臟疾病，dkd)。era通過具有急性(外周血管舒張)和慢性(血管舒張、改善血管結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性、抗血栓、抗炎)作用，可能有益于治療外周動脈閉塞性疾病，包括糖尿病性動脈病。
4、sglt-2的作用方式導(dǎo)致同時抑制腎單位近端小管中葡萄糖和鈉的攝取，這被認為導(dǎo)致腎小管-腎小球反饋的重置，推定可導(dǎo)致腎小球超濾現(xiàn)象。sglt-2抑制劑的功效被認為隨著血漿葡萄糖水平的降低或腎小球濾過率(gfr)的下降而降低，因此，sglt-2抑制劑具有發(fā)生低血糖癥的固有低風(fēng)險。因此，sglt-2抑制劑的性質(zhì)可能為治療包括hfpef在內(nèi)的hf開辟一條途徑，即使是在非糖尿病患者中(p.martens等人,curr?treat?options?cardio?med[心血管醫(yī)學(xué)當(dāng)前的治療選擇](2017),19:23)。
5、與sglt-2抑制劑的藥理作用相關(guān)聯(lián)的副作用是容量消耗/血管內(nèi)容量收縮，可能導(dǎo)致脫水、血容量過低、直立性低血壓或低血壓。因此，sglt-2抑制劑通常誘導(dǎo)血細胞比容(hot，一種血液濃度的標(biāo)志物)的增加和增加的血液粘度(其是外周血管疾病背景下血管損傷的推定原因)。
6、通過sglt-2抑制劑的藥理作用，血清肌酐增加，并且egfr降低。當(dāng)開具齊泊騰坦(一種可有效阻斷eta受體的era)與達格列凈組合的處方時，齊泊騰坦可適合于治療內(nèi)皮素相關(guān)疾病。當(dāng)將era與sglt-2抑制劑組合時，這種sglt-2抑制劑的利尿作用及其在降低心力衰竭風(fēng)險方面的潛在藥理作用可能適合于減輕通常與era相關(guān)聯(lián)的最突出的副作用，如液體潴留和潛在相關(guān)聯(lián)的增加的充血性心力衰竭的風(fēng)險。這種組合治療可對所披露的內(nèi)皮素相關(guān)疾病產(chǎn)生藥理作用，同時即使在齊泊騰坦的最佳有本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.齊泊騰坦，N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽與達格列凈組合每日施用一次。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約5mg的劑量施用，和達格列凈以10mg的劑量施用。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約1.5mg的劑量施用，和達格列凈以10mg的劑量施用。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約0.25mg的劑量施用，和達格列凈以10mg的劑量施用。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述患者是具有eGFR?20-60ml/min/1.73m2的、被分類為1-4期患者的慢性腎臟疾病患者。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述人患者是被分類為3-4期患者的慢性腎臟疾病患者。
8.齊泊騰坦，N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽與達格列凈組合每日施用一次。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約5mg的劑量施用，和達格列凈以10mg的劑量施用。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約1.5mg的劑量施用，和達格列凈以10mg的劑量施用。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約0.25mg的劑量施用，和達格列凈以10mg的劑量施用。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中所述患者是具有eGFR?20-60ml/min/1.73m2的、被分類為1-4期患者的慢性腎臟疾病患者。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述人患者是被分類為3-4期患者的慢性腎臟疾病患者。
15.齊泊騰坦，N-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺，
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽與達格列凈組合每日施用一次。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約5mg的劑量施用，和達格列凈以10mg的劑量施用。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約1.5mg的劑量施用，和達格列凈以10mg的劑量施用。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約0.25mg的劑量施用，和達格列凈以10mg的劑量施用。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述患者是具有eGFR?20-60ml/min/1.73m2的、被分類為1-4期患者的慢性腎臟疾病患者。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的用途，其中所述人患者是被分類為3-4期患者的慢性腎臟疾病患者。
...【技術(shù)特征摘要】
1.齊泊騰坦，n-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽與達格列凈組合每日施用一次。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約5mg的劑量施用，和達格列凈以10mg的劑量施用。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約1.5mg的劑量施用，和達格列凈以10mg的劑量施用。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約0.25mg的劑量施用，和達格列凈以10mg的劑量施用。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其中所述患者是具有egfr?20-60ml/min/1.73m2的、被分類為1-4期患者的慢性腎臟疾病患者。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述人患者是被分類為3-4期患者的慢性腎臟疾病患者。
8.齊泊騰坦，n-(3-甲氧基-5-甲基吡嗪-2-基)-2-[4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]吡啶-3-磺酰胺，
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽與達格列凈組合每日施用一次。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約5mg的劑量施用，和達格列凈以10mg的劑量施用。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中齊泊騰坦或其藥學(xué)上可接受的鹽以約1.5mg的劑量施用...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：P·格雷斯利，C·阿爾斯特羅姆，S·斯克蒂克，R·孟席斯，AK摩西亞，M·桑納克，
申請(專利權(quán))人：阿斯利康瑞典有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
還沒有人留言評論。發(fā)表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。