【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物，具體涉及一種田基黃苷肝靶向納米脂質體及其制備方法和應用。
技術介紹
1、膽汁淤積是由于機體膽汁形成和分布障礙，從而導致膽汁酸在肝細胞和膽管大量蓄積的現象。膽汁淤積癥可導致膽汁淤積性肝病的發生。膽汁淤積性肝病的發生原因較復雜，病毒感染、藥物、妊娠、免疫、遺傳、腸外營養等均可引起肝內膽汁淤積，嚴重時可能進展為肝纖維化、肝硬化、肝衰竭和肝腫瘤。其中，妊娠期肝內膽汁淤積癥(icp)是一種妊娠期特有疾病，以妊娠中晚期母體出現不同程度的瘙癢、血清膽汁酸升高和/或肝功能紊亂為特征，主要影響圍生兒的預后，可導致自發性早產、胎兒宮內窘迫和死胎等。icp已被列入高危妊娠的范疇，是困擾產科醫生與產婦的一大難題。
2、目前臨床上治療膽汁淤積癥(包括icp)的主要藥物有熊去氧膽酸(udca)、s-腺苷蛋氨酸(sam)、考來烯胺等，其中udca是臨床推薦一線藥物，主要作用是改善由于膽汁淤積所致的臨床癥狀和肝臟損傷。但udca起效緩慢，約有30％的患者對udca無效，且存在患者胃腸道功能紊亂等不良反應，臨床上亟需更有效的藥物。
3、田基黃苷(槲皮素-7-鼠李糖苷，q7r)是存在于中藥田基黃中的一種黃酮類活性成分。田基黃又稱地耳草，是我國傳統中藥，常用于治療肝纖維化、濕熱黃疸、肝損傷等疾病，具有良好的保肝退黃作用。現代藥理學研究表明田基黃苷具有抗炎、抗氧化、抗病毒等作用。田基黃苷可以通過改善膽汁排泄和抑制炎癥反應來治療α-萘異硫氰酸酯(anit)誘導的大鼠膽汁淤積性肝炎以及肝纖維化。但是由于田基黃苷存在溶解性差，水中
4、綜上可知，開發一種田基黃苷肝靶向納米制劑對于治療膽汁淤積性肝炎和icp具有重要意義，有助于進一步擴大田基黃苷的應用范圍。
技術實現思路
1、基于此，為了增加靶向作用并提高生物利用度，本專利技術提供了一種田基黃苷肝靶向納米脂質體，能夠靶向肝臟的肝臟實質細胞和膽管上皮細胞，通過調節肝細胞線粒體的結構和功能、改善氧化應激、抑制肝臟炎癥因子，恢復膽汁排泄量，來改善肝功能從而發揮治療膽汁淤積性肝損傷的作用。
2、為了達到上述目的，本專利技術采用的技術方案如下：
3、一種田基黃苷肝靶向納米脂質體，由田基黃苷，，磷脂類膜材，膽固醇類膜材，功能化磷脂物質，抗氧劑，肝臟靶向物質，磷酸鹽緩沖溶液，有機溶劑制備而成；各物質的質量份數如下：田基黃苷2-20份，磷脂類膜材10-200份，膽固醇類膜材3-30份，功能化磷脂物質1-10份，肝臟靶向物質0.1-5份，磷酸鹽緩沖溶液20-200份，有機溶劑20-200份。
4、本專利技術提供的田基黃苷肝靶向納米脂質體以磷脂類膜材為載體，對田基黃苷進行包覆，形成緩釋型的包覆結構，同時肝靶向物質對納米脂質體的表面進行修飾，使本制劑具有良好的肝臟靶向性；本專利技術選擇的有機溶劑需滿足對磷脂類膜材具有較佳的溶解性，同時與氨水溶液可以互溶兩個條件，以實現各物質的充分溶解，而磷酸鹽緩沖液作為水相液，為有機相提供較佳的分散介質，可以有效地提高田基黃苷在水相液中的分散性，從而形成納米級別的粒子。
5、優選地，所述的田基黃苷肝靶向納米脂質體中各物質的質量份數如下：田基黃苷5-10份，磷脂類膜材50-150份，膽固醇類膜材10-20份，功能化磷脂物質2-6份，肝臟靶向物質0.5-2份，磷酸鹽緩沖溶液50-100份，有機溶劑50-100份。
6、優選地，所述磷脂類膜材選自天然大豆卵磷脂、天然蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷酯、二硬脂酰基磷脂酰膽堿中的一種或多種；所述功能化磷脂物質為dspe-peg2000-mal；所述膽固醇類膜材選自膽固醇硫酸酯鈉、膽固醇中的一種；所述肝靶向物質選自a20fmdv2肽、sp94肽、n-乙酰半乳糖胺、半乳糖中的一種或多種。
7、本專利技術中的磷脂類膜材選自天然磷脂和氫化大豆卵磷脂，可以提高田基黃苷脂質體注射液在體內的緩釋時間，延長半衰期；同時，向有機相中加入膽固醇類膜材如膽固醇硫酸酯鈉、膽固醇等，可以有效增加磷脂雙分子層穩定性，從而增加脂質體的穩定性；而有機相中加入功能化磷脂，可以與肝靶向物質通過衍生化結合，從而實現脂質體對肝臟實質細胞和膽管上皮細胞的靶向性。
8、本專利技術還提供了一種所述田基黃苷肝靶向納米脂質體的制備方法，包括如下過程：
9、s1、將田基黃苷、磷脂類膜材、膽固醇類膜材和功能化磷脂物質溶于有機溶劑，并將混合溶液置于圓底燒瓶中，于水浴條件下去除有機溶劑，于圓底燒瓶器壁上形成均勻的脂質薄膜；
10、s2、在步驟s1形成脂質薄膜的圓底燒瓶中加入磷酸鹽緩沖液，水化后形成脂質體初懸液，在冰浴條件下經探頭超聲破碎，即得脂質體溶液；
11、s3、將步驟s2制得的脂質體溶液中加入肝臟靶向物質，于室溫條件下孵育，隨后在超純水中透析，除菌處理，即得。
12、本專利技術提供的方法，先是有機相成膜，再分散在水相液，通過冰浴超聲的方式，以物理作用力形成粒徑小的脂質體；最后通過過濾的方式，去除脂質體溶液中的游離田基黃苷，從而得到對血液健康風險低的田基黃苷納米脂質體。該田基黃苷肝靶向納米脂質體的載體可在自然生理條件下降解，從而通過代謝被排出體外，不會對機體產生刺激或異物反應。
13、本專利技術通過有機溶劑分散田基黃苷原料藥和磷脂載體，使之形成均勻分散的有機相，再通過將有機相旋轉蒸干，形成脂質薄膜，包裹水相液，超聲分散脂質體懸液，使田基黃苷和磷脂載體形成納米級的脂質體。
14、優選地，步驟s1中所述的有機溶劑未甲醇、氨水-甲醇溶液中的一種；所述水浴條件為于45～55℃條件下處理1～2h。
15、優選地，步驟s2所述的水化條件為于50～60℃下處理5～10min，所述冰浴條件為于0～5℃條件下冰水浴。
16、優選地，步驟s3所述的孵育條件為于25℃下孵育6～24h；所述透析過程是以磷酸鹽緩沖液為透析液，透析時間為8～16h。
17、本專利技術還提供了一種所述的田基黃苷肝靶向納米脂質體在制備治療膽汁淤積性肝損傷的藥物中的應用。
18、優選地，所述膽汁淤積性肝損傷包括膽汁淤積性肝炎以及妊娠期肝內膽汁淤積癥。
19、納米脂質體藥物遞送系統有助于提高藥物的生物利用度、降低副作用以及增加治療藥物的靶向性。通過對納米脂質體進行表面修飾，能夠更好的實現主動靶向作用，從而保障藥物的靶向遞送和富集。納米脂質體載藥系統作為一種優化藥效的有效手段已經成為了藥劑學和現代生物醫學領域的研究熱點。基于此，本專利技術提供了一種田基黃苷肝靶向納米脂質體，通過磷脂載體的包覆作用以及有機溶劑的助溶和分散作用，最后在水相液中形成脂質體狀的納米粒子結構。該脂質體型納米粒子結構提高了田基黃苷在血漿、組織液中的緩釋性，其半衰期相對可控，可使田基黃苷達到患處。
20、本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種田基黃苷肝靶向納米脂質體，其特征在于，由田基黃苷，磷脂類膜材，膽固醇類膜材，功能化磷脂物質，肝臟靶向物質，磷酸鹽緩沖溶液，有機溶劑制備而成；各物質的質量份數如下：田基黃苷2-20份，磷脂類膜材10-200份，膽固醇類膜材3-30份，功能化磷脂物質1-10份，肝臟靶向物質0.1-5份，磷酸鹽緩沖溶液20-200份，有機溶劑20-200份。
2.如權利要求1所述的田基黃苷肝靶向納米脂質體，其特征在于，各物質的質量份數如下：田基黃苷5-10份，磷脂類膜材50-150份，膽固醇類膜材10-20份，功能化磷脂物質2-6份，肝臟靶向物質0.5-2份，磷酸鹽緩沖溶液50-100份，有機溶劑50-100份。
3.如權利要求1或2所述的田基黃苷肝靶向納米脂質體，其特征在于，所述磷脂類膜材選自天然大豆卵磷脂、天然蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷酯、二硬脂酰基磷脂酰膽堿中的一種或多種；所述功能化磷脂物質為DSPE-PEG2000-Mal；所述膽固醇類膜材選自膽固醇硫酸酯鈉、膽固醇中的一種；所述肝靶向物質選自A20FMDV2肽、SP94肽、N-乙酰半乳糖胺、半乳糖中的一種或多種。
4.一種如權利要求1-3任一項所述田基黃苷肝靶向納米脂質體的制備方法，其特征在于，包括如下過程：
5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟S1中所述的有機溶劑為甲醇、氨水-甲醇溶液中的一種；所述水浴條件為于45～55℃條件下處理1～2h。
6.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟S2所述的水化條件為于50～60℃下處理5～10min，步驟S2所述的冰浴條件為于0～5℃條件下冰水浴。
7.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟S3所述的孵育條件為于25℃下孵育6～24h；所述透析過程是以磷酸鹽緩沖液為透析液，透析時間為8～16h。
8.一種如權利要求1所述的田基黃苷肝靶向納米脂質體在制備治療膽汁淤積性肝損傷的藥物中的應用。
9.如權利要求8所述的應用，其特征在于，所述膽汁淤積性肝損傷包括膽汁淤積性肝炎以及妊娠期肝內膽汁淤積癥。
...【技術特征摘要】
1.一種田基黃苷肝靶向納米脂質體，其特征在于，由田基黃苷，磷脂類膜材，膽固醇類膜材，功能化磷脂物質，肝臟靶向物質，磷酸鹽緩沖溶液，有機溶劑制備而成；各物質的質量份數如下：田基黃苷2-20份，磷脂類膜材10-200份，膽固醇類膜材3-30份，功能化磷脂物質1-10份，肝臟靶向物質0.1-5份，磷酸鹽緩沖溶液20-200份，有機溶劑20-200份。
2.如權利要求1所述的田基黃苷肝靶向納米脂質體，其特征在于，各物質的質量份數如下：田基黃苷5-10份，磷脂類膜材50-150份，膽固醇類膜材10-20份，功能化磷脂物質2-6份，肝臟靶向物質0.5-2份，磷酸鹽緩沖溶液50-100份，有機溶劑50-100份。
3.如權利要求1或2所述的田基黃苷肝靶向納米脂質體，其特征在于，所述磷脂類膜材選自天然大豆卵磷脂、天然蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷酯、二硬脂酰基磷脂酰膽堿中的一種或多種；所述功能化磷脂物質為dspe-peg2000-mal；所述膽固醇類膜材選自膽固醇硫酸酯鈉、膽固醇中的一種；所述肝靶...
【專利技術屬性】
技術研發人員：袁中文，封曉瑩，代領，郭艷芳，
申請(專利權)人：廣州醫科大學附屬第三醫院廣州重癥孕產婦救治中心，廣州柔濟醫院，
類型：發明
國別省市：
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