【技術實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫(yī)藥，具體涉及一種雜環(huán)化合物及其制備方法和用途。
技術介紹
1、惡性腫瘤是目前世界上最嚴重的公共健康問題之一。雖然近年來新治療藥物和治療手段的出現(xiàn)使腫瘤患者的生活質(zhì)量有了明顯改善，但總體而言，目前惡性腫瘤的治療現(xiàn)狀還遠不能使人滿意，迫切需要投入更多的力量去尋找新型抗腫瘤藥物。
2、化學藥物治療由于其適應性廣、腫瘤細胞消滅徹底等優(yōu)勢一直在腫瘤的治療中扮演了重要的角色。以細胞毒類藥物為代表的傳統(tǒng)化療藥物在前幾十年一直是腫瘤治療的基礎，但由于其嚴重的毒副作用已經(jīng)逐漸淡出腫瘤治療的歷史舞臺。以激酶抑制劑為代表的腫瘤靶向藥物由于具有藥效迅速、毒副作用輕微等優(yōu)勢而使近20年來惡性腫瘤的治療發(fā)生了革命性變化，但這類藥物由于耐藥突變的快速產(chǎn)生往往只能在相對短時間內(nèi)控制腫瘤的生長。近幾年來出現(xiàn)的表觀遺傳靶點藥物具有藥效持久、耐藥性產(chǎn)生較慢等優(yōu)勢彌補了傳統(tǒng)激酶抑制劑的缺陷，為惡性腫瘤的治療帶來了新的革命，但這類抑制劑也還存在適應癥不夠廣泛、藥效發(fā)揮較慢等不足。由于激酶抑制劑和表觀遺傳靶點存在上述互補的優(yōu)勢，能夠同時作用于激酶靶點和表觀遺傳學靶點的小分子化合物有望成為一類新型高效的抗腫瘤藥物。
3、pi3k的異常激活或擴增與血液惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。針對該蛋白的抑制劑可以用于血液系統(tǒng)腫瘤的治療。目前已有大量的pi3k抑制劑被報道，但是現(xiàn)有pi3k抑制劑在臨床上的適應癥范圍比較有限，且由于疾病復發(fā)和耐藥的原因其治療效果還遠不能使人滿意。
4、組蛋白去乙酰化酶(histone?deacetyla
5、pi3k和hdac單靶點抑制劑藥物都由于療效不足和耐藥突變產(chǎn)生較快而具有一定的局限性。研究發(fā)現(xiàn)，同時抑制pi3k和hdac可以協(xié)同抑制腫瘤生長并通過提高療效、限制耐藥性，提供比單一抑制劑更好的治療范圍。目前已報道了多個pi3k/hdac雙靶點抑制劑(doi:10.1021/acs.jmedchem.9b00390)，如cudc-907通過協(xié)同效應抑制癌癥細胞增殖，相比單靶點抑制劑具有更好的療效，但是還無法滿足臨床的需求。亟需開發(fā)更多能夠同時抑制pi3k和hdac的抑制劑，鑒于此，特提出此專利技術。
技術實現(xiàn)思路
1、本專利技術的目的是提供一種雜環(huán)化合物及其制備方法和用途。本專利技術雜環(huán)化合物可作為一種新型雙靶點抑制劑，能夠同時抑制激酶靶點和表觀遺傳學靶點，用于制備高效的抗腫瘤藥物。
2、本專利技術提供了式i所示化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物：
3、
4、?????????????
5、其中，
6、r1為lrarbconhrc，
7、l選自無、c1～c6亞烷基、羰基；
8、ra選自無、c1～c10亞烷基、未被取代或被一個或兩個以上r’取代的6～10元芳基、未被取代或被一個或兩個以上r’取代的5～10元雜芳基；
9、rb選自無、c2～c10亞烯基；
10、rc選自羥基、未被取代或被一個或兩個以上r’取代的6～10元芳基；
11、且l、ra、rb不同時為無；
12、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9分別獨立選自氫，或者同一個碳原子上的兩個取代基組成＝o，且r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9中最多組成1個＝o；
13、r10選自未被取代或被一個或兩個以上r’取代的c1～c6烷基；
14、r11選自未被取代或被一個或兩個以上r’取代的并環(huán)；
15、r’各自獨立的選自羥基、鹵素、氰基、氨基、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c1～c6烷氧基、c2～c6炔基。
16、進一步地，述化合物如式ii所示：
17、
18、其中，
19、r1’選自c1～c6烷基；
20、r1為lrarbconhrc，
21、l選自無、c1～c6亞烷基、羰基；
22、ra選自無、c1～c10亞烷基、未被取代或被一個或兩個以上r’取代的6～10元芳基、未被取代或被一個或兩個以上r’取代的5～10元雜芳基；
23、rb選自無、c2～c10亞烯基；
24、rc選自羥基、未被取代或被一個或兩個以上r’取代的6～10元芳基；
25、且l、ra、rb不同時為無；
26、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9分別獨立選自氫，或者同一個碳原子上的兩個取代基組成＝o，且r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9中最多組成1個＝o；
27、r10選自未被取代或被一個或兩個以上r’取代的c1～c6烷基；
28、r’各自獨立的選自羥基、鹵素、氰基、氨基、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c1～c6烷氧基、c2～c6炔基。
29、進一步地，r1’選自c1～c6烷基；
30、選自
31、r1為lrarbconhrc，
32、l選自無、c1～c6亞烷基、羰基；
33、ra選自無、c1～c10亞烷基、未被取代或被一個或兩個以上r’取代的6～10元芳基、未被取代或被一個或兩個以上r’取代的5～10元雜芳基；
34、rb選自無、c2～c10亞烯基；
35、rc選自羥基、未被取代或被一個或兩個以上r’取代的6～10元芳基；
36、且l、ra、rb不同時為無；
37、r10選自未被取代或被一個或兩個以上r’取代的c1～c6烷基；
38、r’各自獨立的選自氨基、c1～c6烷基、c2～c6烯基。
39、進一步地，所述化合物如式iii、式iv、式v所示：
40、
41、其中，
42、r1’選自c1～c3烷基；
43、r10選自c1～c3烷基；
44、r1為lrarbconhrc，
45、l選自無、c1～c3亞烷基、羰基；
46、ra選自無、c1～c8亞烷基、苯基；
47、rb選自無、c2～c3亞烯基；
48、且l、ra、rb不同時為無；
49、本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
1.式I所示化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物：
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物，其特征在于：所述化合物如式II所示：
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物，其特征在于：
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物，其特征在于：所述化合物如式III、式IV、式V所示：
5.根據(jù)權利要求1～4任一項所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物，其特征在于：所述化合物為如下化合物之一：
6.權利要求1～5任一項所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物在制備PI3K抑制劑和/或HDAC抑制劑中的用途。
7.根據(jù)權利要求6所述的用途，其特征在于：所述PI3K抑制劑為PI3Kδ抑制劑，所述HDAC抑制劑為HDAC6抑制劑。
8.權利要求1～5任一項所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物在制備預防和/或治療與PI3K和/或HDAC相關的疾病的藥物中的用途。
9.根據(jù)權利要求8所述的用途，其特征在于：所述與P
10.一種藥物組合物，其特征在于：它是由權利要求1～5任一項所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物作為活性成分，加上藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
...【技術特征摘要】
1.式i所示化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物：
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物，其特征在于：所述化合物如式ii所示：
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物，其特征在于：
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物，其特征在于：所述化合物如式iii、式iv、式v所示：
5.根據(jù)權利要求1～4任一項所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物，其特征在于：所述化合物為如下化合物之一：
6.權利要求1～5任一項所述的化合物、其鹽、其立體異構體或其溶劑合物在制備pi3k抑制劑和...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：左悅琪，茍興春，朱永霞，韓曉娟，俞雅萌，張可，
申請(專利權)人：西安醫(yī)學院，
類型：發(fā)明
國別省市：
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