【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥，具體涉及一種負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球及其制備方法，與在聯合經導管動脈化療栓塞術和光熱消融治療肝癌中的應用。
技術介紹
1、肝癌是全球第六大常見癌癥，其中肝細胞癌(hcc)是最常見的肝癌類型，約占病例的90％。目前hcc的治療方式包括肝移植、局部消融治療、全身治療和經導管動脈化療栓塞(tace)。其中tace是晚期hcc的有效治療方法，而載藥微球(dem)的性能在tace術后患者的預后中起著至關重要的作用，是tace手術中不可或缺的組成部分。理想的dem應具有以下特點：腫瘤組織內具有較高的藥物遞送效率，大小均勻合適，與目標部位血管直徑相匹配，有效成像能力有利于術后療效監測。近幾十年來，dc和等多種dem先后進入市場，由于它們能夠在局部達到較高的藥物濃度，栓塞較為完全，并且可以穩定、持久地釋放藥物，因此它們逐漸取代傳統的碘化油栓塞劑，成為tace的首選方案。目前臨床上使用的dem主要是依賴正離子和負離子交換機制來進行載藥。然而，因存在載藥性能有限、多重藥物容易相互作用等問題，其載藥效率仍無法令人滿意。
2、光熱療法(ptt)是臨床上的一種新穎的、微創的腫瘤熱消融方式。這一過程是利用光熱轉換劑(ptas)在暴露于近紅外(nir)輻射的情況下將光能轉化為熱量，提高組織溫度從而誘導腫瘤細胞凋亡。目前，ptas如貴金屬材料、碳基納米材料和其他二維材料(如黑磷納米片、氮化硼和mxenes)在ptt治療腫瘤方面表現出了卓越的療效。然而，高昂的生產成本、復雜的制造工藝和潛在的生物毒性阻礙了ptt的進展
3、蒽環類藥物如多柔比星、吡柔比星和伊達比星(ida)，作為一種有效的腫瘤化療藥物，已被廣泛應用于tace，具有良好的應用前景。蒽環類藥物屬于細胞周期特異性化療藥物，對各種類型的腫瘤均表現出強大的抗增殖作用。此外，蒽環類藥物可以通過募集活化的細胞毒性t淋巴細胞到腫瘤部位從而改善腫瘤免疫微環境。在蒽環類藥物中，ida因其良好的親脂性、較長的生物半衰期和較小的心臟毒性而備受關注。然而，多藥耐藥(mdr)的存在常常使單一化療藥物的效果不佳。耐藥性產生的主要原因是化療藥物(如紫杉醇、多柔比星和ida)通過腫瘤細胞上過度表達的p-糖蛋白(p-gp)主動外排。這種現象的發生導致腫瘤細胞內藥物濃度降低，繼而產生耐藥性，最終限制了ida的療效。他立喹達(trq)是一種化學增敏劑，是p-gp的特異性抑制劑，對p-gp32表現出高親和力。tqr通過誘導p-gp從封閉構象轉變為開放構象，它阻礙了p-gp與底物的結合，降低了p-gp對抗癌藥物的外排作用，從而恢復了腫瘤細胞的化療敏感性。
4、目前，關于p-gp抑制劑與tace、ptt聯合應用的研究較少，大多數正在進行的研究主要集中在開發用于tace和光熱消融治療相結合的微球。然而，難以控制的溫度、藥物突然釋放引起的副作用和腫瘤多藥耐藥等挑戰仍然阻礙著該領域的進展。因此，本研究旨在開發一種伊達比星和他立喹達聯合應用的雙效栓塞微球，用于聯合tace和光熱消融治療肝癌。
技術實現思路
1、針對現有技術中存在的問題和不足，本專利技術的目的旨在提供一種負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球及其制備方法，還提供了其在聯合經導管動脈化療栓塞術和光熱消融治療肝癌中的應用。
2、基于上述目的，本專利技術采用如下技術方案：
3、第一方面，本專利技術提供了一種負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球，以聚多巴胺修飾的聚乙烯醇微球為載體，微球表面負載伊達比星和他立喹達。
4、第二方面，本專利技術提供了一種負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球的制備方法，包括以下步驟：
5、(1)采用tris-hcl緩沖液制備多巴胺溶液，將聚乙烯醇(pva)微球加入多巴胺溶液中，室溫攪拌24～48h，洗滌、靜置，收集沉淀，得到聚多巴胺修飾的聚乙烯醇微球(pms)；
6、(2)將他立喹達和伊達比星加入pbs緩沖液中，得到他立喹達-伊達比星混合溶液，向他立喹達-伊達比星混合溶液中加入步驟(1)得到的聚多巴胺修飾的聚乙烯醇微球，孵育、離心，即得負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球(ptims)。
7、優選地，步驟(1)中，所述多巴胺溶液的濃度為0.1～0.5wt％。
8、優選地，步驟(1)中，每30～50ml多巴胺溶液中添加1～3g聚乙烯醇微球。
9、優選地，步驟(2)所述他立喹達-伊達比星混合溶液中他立喹達的濃度為1～5mg/ml，伊達比星的濃度為1～5mg/ml。
10、優選地，步驟(2)中，每5～10ml他立喹達-伊達比星混合溶液中添加0.5g聚多巴胺修飾的聚乙烯醇微球。
11、優選地，步驟(1)所述tris-hcl緩沖液的ph為6.8～8.8。
12、優選地，步驟(1)所述靜置時間為5～10min。
13、優選地，步驟(2)所述孵育時間為12～24h。
14、優選地，步驟(2)所述離心轉速為2000～3000rpm，時間為3～5min。
15、優選地，步驟(1)所述洗滌采用去離子水。
16、第三方面，本專利技術提供了第一方面或由第二方面的制備方法制備而成的負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球在聯合經導管動脈化療栓塞術和光熱消融治療肝癌中的應用。
17、與現有技術相比，本申請具有以下優點：
18、1.本專利技術中采用ida作為tace中的化療藥物，具有較強的抗腫瘤作用，tqr作為p-gp抑制劑，可抑制腫瘤細胞膜p-gp表達，阻止ida外排，克服腫瘤的多藥耐藥，pda具有良好的生物相容性、光熱轉化能力，并在作為光熱消融治療熱源時具有良好的穩定性。本專利技術ptims的聯合作用模式中，tqr增強了ida的凋亡作用、對細胞遷移和侵襲的抑制作用以及細胞對ida的攝取作用，說明tqr的加入可以降低p-gp的表達，抑制ida從腫瘤細胞的主動外排，并增加細胞內的ida濃度。此外，由于ptt誘導腫瘤細胞對化療藥物的敏感性作用，在ptt作用下，tqr的作用進一步增強。
19、2.本專利技術的ptims第28天ida的累積釋放量為205±13.1μg/ml，tqr的累積釋放量為285.8±22.1μg/ml，說明p本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球，其特征在于，以聚多巴胺修飾的聚乙烯醇微球為載體，表面負載伊達比星和他立喹達。
2.如權利要求1所述的負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.如權利要求2所述的負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述多巴胺溶液的濃度為0.1～0.5wt%。
4.如權利要求3所述的負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，每30～50mL多巴胺溶液中添加1～3g聚乙烯醇微球。
5.如權利要求2所述的負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述他立喹達-伊達比星混合溶液中他立喹達的濃度為1～5mg/mL，伊達比星的濃度為1～5mg/mL。
6.如權利要求5所述的負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球的制備方法，其特征在于，步驟（2）中，每5～10mL他立喹達-伊達比星混合溶液中添加0.5g聚多巴胺修飾的聚乙烯醇微球。
7.如權利要求4所述的負載伊達比星和他立喹達
8.如權利要求6所述的負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述孵育時間為12～24h。
9.如權利要求8所述的負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述離心轉速為2000～3000?rpm，時間為3～5?min。
10.權利要求1所述的負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球或利用權利要求2-9任一項所述制備方法制備而成的負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球在聯合經導管動脈化療栓塞術和光熱消融治療肝癌中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球，其特征在于，以聚多巴胺修飾的聚乙烯醇微球為載體，表面負載伊達比星和他立喹達。
2.如權利要求1所述的負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
3.如權利要求2所述的負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述多巴胺溶液的濃度為0.1～0.5wt%。
4.如權利要求3所述的負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，每30～50ml多巴胺溶液中添加1～3g聚乙烯醇微球。
5.如權利要求2所述的負載伊達比星和他立喹達的雙功效微球的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述他立喹達-伊達比星混合溶液中他立喹達的濃度為1～5mg/ml，伊達比星的濃度為1～5mg/ml。
6.如權利要求5所述的負載伊達比星和他...
【專利技術屬性】
技術研發人員：趙亞楠，韓新巍，任建莊，單繼恒，任嘯風，劉一銘，張程智，任克偉，吳慧娟，王洋，吳昆鵬，孫玲玲，
申請(專利權)人：鄭州大學第一附屬醫院，
類型：發明
國別省市：
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