【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
本專利技術(shù)提供了醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)衍生物作為用于使多肽穩(wěn)定的聚合物賦形劑的用途；例如，在高溫處理期間以及在可能的低ph環(huán)境中。此外，hpmcas衍生物為ph敏感蛋白質(zhì)提供保護(hù)，使該蛋白質(zhì)免受來自基于plga的遞送系統(tǒng)中的聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)的水性水解的酸性降解產(chǎn)物的影響。
技術(shù)介紹
1、基于蛋白質(zhì)的治療藥物在制造、儲存和遞送期間容易發(fā)生物理和化學(xué)降解反應(yīng)(le?basle,y等人,j?pharm?sci,2020.109(1):p.169-190)。雖然對賦形劑如何使液態(tài)和固態(tài)蛋白質(zhì)穩(wěn)定的了解已經(jīng)使許多基于蛋白質(zhì)的藥品得以成功開發(fā)，但是仍然需要鑒定新賦形劑并且設(shè)計制劑以實(shí)現(xiàn)基于聚合物的緩釋藥物的開發(fā)(fu,k等人,nat?biotechnol,2000,18(1):24-5；putney,sd和pa?burke,nat?biotechnol,1998.16(2):153-7)。蛋白質(zhì)穩(wěn)定性包含與小分子治療藥物無關(guān)的理化現(xiàn)象以及構(gòu)象結(jié)構(gòu)變化(manning,mc等人,pharmres,2010,27(4):544-75)。在聚合物控釋系統(tǒng)的情況下，蛋白質(zhì)藥物應(yīng)在生理溫度下在制劑內(nèi)保持?jǐn)?shù)周至一年(zhu,g等人,nat?biotechnol,2000,18(1):52-7；vaishya,r等人,expert?opin?drug?deliv,2015,12(3):415-40)。例如，在載藥plga桿狀物的制備中，藥物在制造期間暴露于高溫，并且隨后當(dāng)桿狀物在體溫下停留較長時間時，由于聚合物水解
2、使用熱熔擠出工藝制備plga桿狀物涉及將噴霧干燥蛋白質(zhì)制劑與固體plga混合，在90℃進(jìn)行微復(fù)合，隨后擠出，將擠出物冷卻并且切割成所需尺寸的固體桿狀物(rajagopal,k等人,j?pharm?sci,2013,102(8):2655-66)。先前已經(jīng)證明，在噴霧干燥制劑中加入親水性小分子賦形劑(諸如海藻糖或四氫嘧啶)，能夠使蛋白質(zhì)在高溫下保持穩(wěn)定，使得熱熔擠出工藝可用于制備載有蛋白質(zhì)的plga桿狀物(rajagopal,k等人,mol?pharm,2019.16(1):349-358；nayak,pk等人,molecular?pharmaceutics,2020,17(9):3291-3297)。雖然這些賦形劑在plga桿狀物的制備和保質(zhì)期內(nèi)儲存期間使蛋白質(zhì)穩(wěn)定在固態(tài)，但它們不能提供對由于桿狀物植入體內(nèi)后水解聚合物降解所產(chǎn)生的低ph微環(huán)境的穩(wěn)定性(chang,dp等人,j?pharm?sci,2015,104(10):3404-17)。由于聚合物的水解導(dǎo)致乳酸和乙醇酸的形成(pitt,cg等人,biomaterials,1981,2(4):215-20)，這些酸在plga遞送系統(tǒng)中的積累產(chǎn)生酸性微環(huán)境(shenderova,a等人,pharm?res,1999.16(2):241-8；brunner,a等人,pharm?res,1999,16(6):847-53)。這些賦形劑不僅缺乏中和酸性微環(huán)境的緩沖容量，而且由于它們的小尺寸和親水性，其釋放速度快于蛋白質(zhì)。這種情況使蛋白質(zhì)在桿狀物內(nèi)不受保護(hù)，并且導(dǎo)致聚集、藥物釋放不完全并且促進(jìn)低ph化學(xué)降解反應(yīng)(諸如異構(gòu)化和碎裂)，可能導(dǎo)致活性喪失(rajagopal,k等人,mol?pharm,2019.16(1):349-358；liu,y和spschwendeman,mol?pharm,2012,9(5):1342-50；fu,k等人,pharm?res,2000,17(1):100-6；lu,w和tg?park,pda?j?pharm?sci?technol,1995,49(1):13-9；shao,pg.和lc?bailey,pharm?dev?technol,2000,5(1):1-9)。zhu等人的研究已經(jīng)表明，在pbs緩沖劑中在37℃長時間孵育期間，大的球狀蛋白質(zhì)(如bsa)在plga系統(tǒng)內(nèi)經(jīng)歷廣泛聚集(zhu,g和spschwendeman,pharm?res,2000,17(3):351-7)。因此，中和酸性微氣候并且抵抗蛋白質(zhì)降解的賦形劑對于從plga系統(tǒng)中穩(wěn)定釋放蛋白質(zhì)是必要的。
3、已經(jīng)探索了在plga裝置中穩(wěn)定蛋白質(zhì)的各種途徑，諸如加入堿性添加劑mg(oh)2以使bsa穩(wěn)定(zhu,g等人,nat?biotechnol,2000,18(1):52-7)，以及加入二價金屬陽離子鹽(如cacl2或mncl2)以使奧曲肽穩(wěn)定(sophocleous,am等人,j?control?release,2009.137(3):179-84)。然而，上述方法依賴于小的無機(jī)離子作為添加劑以中和降解產(chǎn)物或防止蛋白質(zhì)與來自plga水解的降解物交互作用，而并非作為賦形劑提供對蛋白質(zhì)的保護(hù)。
4、需要使用聚合物賦形劑使噴霧干燥制劑中的蛋白質(zhì)在高溫下保持穩(wěn)定，并且還中和plga內(nèi)形成的低ph環(huán)境。
5、本文引用的所有參考文獻(xiàn)(包括專利申請和公布)均通過引用以其整體并入本文。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、在一些方面，本專利技術(shù)提供了一種制劑，該制劑包含多肽和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)。在一些實(shí)施例中，hpmcas包含約8％至約12％的醋酸根和約7％至約15％的琥珀酸根。在一些實(shí)施例中，hpmcas包含約8％醋酸根和約15％琥珀酸根(hpmcas-lf)。在其他實(shí)施例中，hpmcas包含約12％醋酸根和約7％琥珀酸根(hpmcas-hf)。在一些實(shí)施例中，制劑中的hpmcas與蛋白質(zhì)的比率為約10:1(mg/mg)至約1:10(mg/mg)。在一些實(shí)施例中，制劑中的hpmcas與蛋白質(zhì)的比率為約4:1(mg/mg)至約1:4(mg/mg)。在一些實(shí)施例中，制劑中的hpmcas與蛋白質(zhì)的比率為約4:1(mg/mg)。在一些實(shí)施例中，制劑中的hpmcas與蛋白質(zhì)的比率為約1:1(mg/mg)。在一些實(shí)施例中，制劑中的hpmcas與蛋白質(zhì)的比率為約1:4(mg/mg)。在一些實(shí)施例中，制劑中的hpmcas與蛋白質(zhì)的比率為約1:1(mg/mg)至約1:5(mg/mg)。在一些實(shí)施例中，制劑進(jìn)一步包含組氨酸緩沖劑。在一些實(shí)施例中，組氨酸緩沖劑為組氨酸hcl緩沖劑。在一些實(shí)施例中，制劑中的組氨酸緩沖劑的濃度為約5mm至約20mm。在一些實(shí)施例中，制劑中的組氨酸緩沖劑的濃度為約10mm。在一些實(shí)施例中，制劑進(jìn)一步包含聚山梨醇酯。在一些實(shí)施例中，聚山梨醇酯為聚山梨醇酯20。在一些實(shí)施例中，制劑中的聚山梨醇酯的濃度為約0.005％(w/v)至約0.5％(w/v)。在一些實(shí)施例中，制劑中的聚山梨醇酯的濃度為約0.01％(w/v)。在一些實(shí)施例中，制劑的ph為約5.5至約7.0。在一些實(shí)施例中，制劑的ph為約6.5。本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種制劑，其包含多肽和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述HPMCAS包含約8％至約12％的醋酸根和約7％至約15％的琥珀酸根。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述HPMCAS包含約8％醋酸根和約15％琥珀酸根(HPMCAS-LF)或約12％醋酸根和約7％琥珀酸根(HPMCAS-HF)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑中的所述HPMCAS與蛋白質(zhì)的比率為約4:1(mg/mg)至約1:4(mg/mg)，任選地其中所述比率為約4:1(mg/mg)、約1:1(mg/mg)或約1:4(mg/mg)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包含組氨酸緩沖劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制劑，其中所述組氨酸緩沖劑為組氨酸HCl緩沖劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述制劑中的所述組氨酸緩沖劑的濃度為約5mM至約20mM，任選地其中所述制劑中的所述組氨酸緩沖劑的濃度為約10mM。
8.根據(jù)權(quán)利
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其中所述聚山梨醇酯為聚山梨醇酯20。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的制劑，其中所述制劑中的所述聚山梨醇酯的濃度為約0.005％(w/v)至約0.5％(w/v)。
11.根據(jù)權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑中的所述聚山梨醇酯的濃度為約0.01％(w/v)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑的pH為約5.5至約7.0。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑的pH為約6.5。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述多肽為抗體。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述多肽為單克隆抗體。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述多肽為人抗體、嵌合抗體或人源化抗體。
17.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述抗體為選自Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段的抗體片段，任選地其中所述抗體片段為(Fab')2片段。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑中的所述多肽的濃度為約5mg/mL至約100mg/mL。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑中的所述多肽的濃度為約10mg/mL。
20.一種制劑，其包含：
21.一種制劑，其包含：
22.一種制劑，其包含：
23.一種制劑，其包含：
24.根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述抗體為單克隆抗體。
25.根據(jù)權(quán)利要求20至24中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述抗體為人抗體、嵌合抗體或人源化抗體。
26.根據(jù)權(quán)利要求20至25中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述抗體為選自Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段的抗體片段，任選地其中所述抗體片段為(Fab')2片段。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑經(jīng)噴霧干燥以形成多肽或抗體的噴霧干燥制劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的多肽或抗體的噴霧干燥制劑，其中所述制劑中的所述多肽或抗體在約90℃穩(wěn)定至少約5小時和/或在約37℃穩(wěn)定至少約4周。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的多肽或抗體的噴霧干燥制劑，其中所述制劑中的所述多肽或抗體表現(xiàn)出減少的聚集和/或減少的化學(xué)降解。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的多肽或抗體的噴霧干燥制劑，其中所述減少的化學(xué)降解包括減少的所述多肽的琥珀酰亞胺變體的形成和/或減少的所述多肽的焦谷氨酸變體的形成。
31.根據(jù)權(quán)利要求27至30中任一項(xiàng)所述的多肽或抗體的噴霧干燥制劑，其中所述制劑為無定形玻璃態(tài)制劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求27至31中任一項(xiàng)所述的多肽或抗體的噴霧干燥制劑，其中多肽或抗體的所述噴霧干燥制劑被包封在產(chǎn)生酸性微氣候的聚合物系統(tǒng)中。
33.根據(jù)權(quán)利要求27至32中任一項(xiàng)所述的多肽或抗體的噴霧干燥制劑，其中多肽或抗體的所述噴霧干燥制劑被包封在乳酸/乙醇酸聚合物系統(tǒng)中。
34.根據(jù)權(quán)利要求27至33中任一項(xiàng)所述的多肽或抗體的噴霧干燥制劑，其中多肽或抗體的所述噴霧干燥制劑被包封在聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)中。
...【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】
1.一種制劑，其包含多肽和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(hpmcas)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述hpmcas包含約8％至約12％的醋酸根和約7％至約15％的琥珀酸根。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述hpmcas包含約8％醋酸根和約15％琥珀酸根(hpmcas-lf)或約12％醋酸根和約7％琥珀酸根(hpmcas-hf)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑中的所述hpmcas與蛋白質(zhì)的比率為約4:1(mg/mg)至約1:4(mg/mg)，任選地其中所述比率為約4:1(mg/mg)、約1:1(mg/mg)或約1:4(mg/mg)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包含組氨酸緩沖劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制劑，其中所述組氨酸緩沖劑為組氨酸hcl緩沖劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的制劑，其中所述制劑中的所述組氨酸緩沖劑的濃度為約5mm至約20mm，任選地其中所述制劑中的所述組氨酸緩沖劑的濃度為約10mm。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑進(jìn)一步包含聚山梨醇酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其中所述聚山梨醇酯為聚山梨醇酯20。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的制劑，其中所述制劑中的所述聚山梨醇酯的濃度為約0.005％(w/v)至約0.5％(w/v)。
11.根據(jù)權(quán)利要求8至10中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑中的所述聚山梨醇酯的濃度為約0.01％(w/v)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑的ph為約5.5至約7.0。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑的ph為約6.5。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述多肽為抗體。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述多肽為單克隆抗體。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述多肽為人抗體、嵌合抗體或人源化抗體。
17.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述抗體為選自fab、fab'-sh、fv、scfv和(fab')2片段的抗體片段，任選地其中所述抗體片段為(fab')2片段。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑中的所述多肽的濃度為約5mg/ml至約100mg/ml。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑中的所述多肽的濃度為約10mg/ml。
20.一種制劑，其包含：
21.一種制劑，其包含：
22.一種制劑，其包含：
23.一種制劑，其包含：
24.根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述抗體為單克隆抗體。
25.根據(jù)權(quán)利要求20至24中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述抗體為人抗體、嵌合抗體或人源化抗體。
26.根據(jù)權(quán)利要求20至25中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述抗體為選自fab、fab'-sh、fv、scfv和(fab')2片段的抗體片段，任選地其中所述抗體片段為(fab')2片段。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑經(jīng)噴霧干燥以形成多肽或抗體的噴霧干燥制劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的多肽或抗體的噴霧干燥制劑，其中所述制劑中的所述多肽或抗體在約90℃穩(wěn)定至...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：P·K·納亞克，張翡珊，K·拉賈戈帕爾，J·扎扎，
申請(專利權(quán))人：基因泰克公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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