【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥制劑領域，具體涉及一種高穩定性的高濃度含鋅胰島素制劑。
技術介紹
1、糖尿病是一種代謝紊亂，其中利用葡萄糖的能力部分或全部喪失。對于i型糖尿病患者而言，針對其內源性胰島素缺乏而進行胰島素替代治療是現今唯一可能的治療方法。這些患者終身都依賴于胰島素注射，通常每天要注射多次。和i型糖尿病人相比，ii型糖尿病人基本上不缺乏胰島素，但是在許多病例中，特別是晚期，使用胰島素并任選地和口服抗糖尿病藥物聯合進行治療被認為是最滿意的治療形式。
2、由于糖尿病人長期多次注射胰島素制品，容易出現注射部位組織硬化結塊現象。注射部位硬化不僅會影響胰島素吸收，造成血糖控制不佳，同時也會使患者對自身形像產生心理負后果，給患者帶來痛苦。特別是有胰島素抵抗的患者每天胰島素需要量偏大，使用常規的胰島素制品(濃度為100u/ml)則注射體積偏大。因此，提高胰島素的藥物濃度，在胰島素需要量相同的情況下，注射藥液的體積減少，可以有效的減輕注射部位組織硬化結塊現象。因此開發高濃度的人胰島素注射液是符合患者需求的。
3、不但胰島素的濃度對患者很重要，而且胰島素制劑的穩定性對患者也是非常重要的。特別是對于暴露于特定機械壓力或較高溫度下的制劑，需要具有增強的長期穩定的胰島素制劑。例如，需要穩定的人胰島素制劑以用于持續輸注系統和筆式(pen)傳遞裝置中。在這些類型的傳遞裝置中目前的制劑僅提供有限的穩定性。
4、為了改進胰島素制劑的穩定性，人們作了許多的研究。例如公布號是wo/1998/056406的國際申請中已經描述了使用t
技術實現思路
1、基于現有技術中存在上述問題，本專利技術提供一種高穩定性的高濃度含鋅胰島素制劑，所述的制劑中人胰島素的濃度大于500iu/ml，所述的制劑含有鋅離子，且制劑的ph是7.0-7.8，人胰島素可以以藥用濃度、以穩定的含鋅六聚物的形式存在于中性溶液中，所述的六聚物是由3個相同的人胰島素二聚體單元和2個鋅離子組成的穩定六聚體，該六聚物復合物是穩定的并能迅速溶解和起效。
2、優選的，所述的制劑還包含防腐劑、等滲劑和緩沖劑；所述的制劑中人胰島素的濃度是500-1000iu/ml；以重量計算，所述的鋅離子的含量大于人胰島素的0.4％；所述的制劑在20-30℃下測定的ph是7.0-7.8；為了形成穩定的六聚體結構，鋅濃度相對于胰島素必須至少為0.4％(w/w)，這相當于在含有100u/ml胰島素的制劑中鋅的濃度約為13ug/ml。在鋅濃度較低(基于胰島素以重量計＜0.4％)的制劑中，六聚體的形成減少，這除了會使制劑的穩定性顯著降低也將導致胰島素制劑的起效時間縮短。因此，本申請中“含鋅”的意思是基于制劑中胰島素的含量鋅的含量以重量計大于0.4％，對于通常的每毫升含100iu(0.6umol/mol)的胰島素制劑，鋅離子濃度大于13ug/ml。每一個六聚物中的六個胰島素分子的復合物中必須是至少有兩個鋅原子，總的鋅(結合的和特加上未結合的鋅)與胰島素六聚物的比率應在2和4之間，每一個胰島素六聚物復合物總的鋅的比率優選為3-4個。
3、優選的，所述的防腐劑是含酚防腐劑，所述的鋅離子由鋅鹽提供，在ph是7-8的環境下使胰島素溶解在含有適宜量的酚防腐劑的稀釋劑中，再加入鋅鹽使可溶的胰島素轉化成為六聚復合物。
4、優選的，所述的含酚防腐劑包括氯甲酚、間甲酚和苯酚中的一種，或者其中兩種的組合，或者多種的組合，用于本制劑的胰島素六聚物復合物可結合多至七個酚，盡管一般僅有六個酚結合到六聚物上，對于六聚物形成最少要求三個酚。當需要防腐劑的抗菌有效性時，優選的酚濃度為23-35mm，間甲酚和苯酚單獨或混合使用為優選的防腐劑。
5、優選的，所述的鋅鹽包括乙酸鋅、溴化鋅、氯化鋅、氟化鋅、碘化鋅和硫酸鋅，或者其他可溶性鋅鹽也可用來制備本專利技術所公開的胰島素類復合物。進一步的優選使用乙酸鋅、氧化鋅或氯化鋅，因為這些化合物不會增加新的化學離子。
6、優選的，所述的等滲劑包括甘油和氯化鈉，所述的氯化鈉的濃度是0.29-2.93mg/ml，對于胰島素制劑來說甘油的濃度在本領域已知的范圍內，優選為大約16mg/ml。
7、優選的，所述的緩沖劑包括三羥甲基氨基甲烷或者精氨酸，所述的精氨酸的濃度是1.75-6.97mg/ml，本專利技術所公開的制劑的ph通過緩沖劑來控制。
8、可以采用“酸溶解”法對胰島素進行溶解，以生理學上耐受的酸(優選鹽酸)使溶劑的ph降低到3.0-3.5以有助于胰島素的溶解，其它生理學上耐受的酸包括但不局限于乙酸、構椽酸和硫酸。然后將ph用生理學上耐受的堿(優選氫氧化鈉)來調節到7.3-7.5，其它生理學上耐受的堿包括但不局限于氫氧化鉀和氫氧化銨。
9、本專利技術的有益效果是：提供了一種濃度大于500iu/ml的含鋅人胰島素制劑，且該制劑相對于那些在本領域已知的同類產品而言具有極大的物理穩定性，在胰島素需要量相同的情況下，可以減少注射藥液的體積，有效的減輕注射部位組織硬化結塊現象，并且處于熱或機械壓力的環境中仍然能保持基本不聚集的狀態，適用于持續輸注系統。
本文檔來自技高網...【技術保護點】
1.一種高穩定性的高濃度含鋅胰島素制劑，其特征在于，所述的制劑中人胰島素的濃度大于500IU/mL，所述的制劑含有鋅離子，且制劑的pH是7.0-7.8。
2.根據權利要求1所述的一種高穩定性的高濃度含鋅胰島素制劑，其特征在于，所述的制劑還包含防腐劑、等滲劑和緩沖劑；所述的制劑中人胰島素的濃度是500-1000IU/mL；以重量計算，所述的鋅離子的含量大于人胰島素的0.4％；所述的制劑在20-30℃下測定的pH是7.0-7.8。
3.根據權利要求2所述的一種高穩定性的高濃度含鋅胰島素制劑，其特征在于，所述的防腐劑是含酚防腐劑，所述的鋅離子由鋅鹽提供。
4.根據權利要求3所述的一種高穩定性的高濃度含鋅胰島素制劑，其特征在于，所述的含酚防腐劑包括氯甲酚、間甲酚和苯酚中的一種，或者其中兩種的組合，或者多種的組合。
5.根據權利要求3所述的一種高穩定性的高濃度含鋅胰島素制劑，其特征在于，所述的鋅鹽包括乙酸鋅、溴化鋅、氯化鋅、氟化鋅、碘化鋅和硫酸鋅。
6.根據權利要求2所述的一種高穩定性的高濃度含鋅胰島素制劑，其特征在于，所述的等滲
7.根據權利要求2所述的一種高穩定性的高濃度含鋅胰島素制劑，其特征在于，所述的緩沖劑包括三羥甲基氨基甲烷或者精氨酸，所述的精氨酸的濃度是1.75-6.97mg/mL。
...【技術特征摘要】
1.一種高穩定性的高濃度含鋅胰島素制劑，其特征在于，所述的制劑中人胰島素的濃度大于500iu/ml，所述的制劑含有鋅離子，且制劑的ph是7.0-7.8。
2.根據權利要求1所述的一種高穩定性的高濃度含鋅胰島素制劑，其特征在于，所述的制劑還包含防腐劑、等滲劑和緩沖劑；所述的制劑中人胰島素的濃度是500-1000iu/ml；以重量計算，所述的鋅離子的含量大于人胰島素的0.4％；所述的制劑在20-30℃下測定的ph是7.0-7.8。
3.根據權利要求2所述的一種高穩定性的高濃度含鋅胰島素制劑，其特征在于，所述的防腐劑是含酚防腐劑，所述的鋅離子由鋅鹽提供。
4.根據權利要求3所述的一種高...
【專利技術屬性】
技術研發人員：李紹安，莫隆興，陳華林，李鳳林，王振偉，
申請(專利權)人：廣東東陽光生物制劑有限公司，
類型：發明
國別省市：
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。