【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及腫瘤治療制劑領域，具體涉及一種無需抗原的生物可降解納米制劑，及其用于光療/免疫治療聯合起效的抗癌應用。
技術介紹
1、腫瘤是嚴重危害人類健康的重大疾病，其發病率、死亡率逐年上升，目前尚缺乏有效的治療手段。腫瘤光療，是利用光激活可控誘導腫瘤細胞凋亡的一種微創治療方式，安全性相對較高。光療主要包含光動力療法(pdt)和光熱治療(ptt)，目前有不少抗腫瘤光療研究以近紅外光響應分子吲哚菁綠(icg)為活性成分實施光療。事實上，僅通過光療難以有效控制腫瘤的發生發展，因為pdt療法中的單線態氧壽命短(μs級)，且擴散距離不足(<200nm)，很難對體積較大的腫瘤，以及復發轉移瘤發揮治療作用。對于光熱抗腫瘤治療，光療時溫度過高則會影響正常組織功能，甚至會引起免疫耐受。
2、隨著研究的發展，研究者發現光療還具有一定免疫治療的抗腫瘤潛力，對于大腫瘤和復發轉移瘤將發揮良好的治療效果。當前常見的腫瘤免疫治療納米制劑，多需包載腫瘤相關抗原或腫瘤特異性抗原，以激活免疫系統對腫瘤組織的識別。其抗腫瘤效果與抗原類型、劑量及納米制劑中的抗原穩定性密切相關，因此無需包載抗原的新型納米制劑對普適型抗癌和簡化納米制劑制備具有良好的創新性。
3、激活腫瘤免疫原性死亡(icd)，是無需抗原包載的實施抗腫瘤免疫治療的一種有效策略。腫瘤組織被誘導icd后，可以釋放腫瘤相關抗原，從而完成抗原提呈細胞(apc)的招募和激活，發揮抗腫瘤轉移和復發的治療效果。經過光療的瀕死腫瘤細胞和細胞碎片將發揮腫瘤相關抗原作用，刺激樹突狀(dc)細胞
技術實現思路
1、針對抗腫瘤免疫治療的這一主要應用目標，基于目前光療遞送體系的生物安全性和應用潛力設計有限的不足，本技術應用臨床獲批使用的近紅外光響應分子吲哚菁綠(icg)為光療活性組分，以fda批準被廣泛用于醫藥領域的聚合物plga(聚乳酸-羥基乙酸共聚物)為遞送輔料設計一種無抗原的納米體系。plga由不同比例合成的乳酸和乙醇酸的共聚物組成，相對無機納米體系具有生物相容性、生物降解性較強、低毒等應用優勢。另一方面，考慮到icg主要以成像分子用于臨床診斷，其光療響應相對有限，因此應用具有免疫刺激效應的天然多糖茯苓多糖(pps)為佐劑成分，多管齊下增效icd過程，以增強整體免疫刺激效應，最終提升光療抗腫瘤的有效性，有望對大腫瘤和復發轉移瘤也發揮良好的治療效果。
2、為實現上述目的，本專利技術通過以下方案實現予以實現：
3、一方面，提供一種無需抗原的生物可降解納米制劑的制備方法，包括以下步驟：
4、s1.將plga溶于二氯甲烷，制成油相；將茯苓多糖和吲哚菁綠溶于水后得到內水相；將內水相加入油相中，超聲震蕩1-3min，形成穩定的w/o型初乳；
5、s2.將w/o型初乳加入質量分數為0.1-1％f68水溶液中，超聲震蕩4-6min，形成w/o/w型復乳；
6、s3.將w/o/w型復乳攪拌4-7h，離心后收集上清液，即得。
7、進一步地，所述s1的油相中，plga濃度為10-50mg/ml；或10-40mg/ml；或10-30mg/ml；或20-30mg/ml。
8、進一步地，所述s1的內水相中，吲哚菁綠濃度為0.1-5mg/ml；或0.1-3mg/ml；或0.1-2mg/ml；或0.1-1mg/ml；或0.3-1mg/ml；或0.5-0.8mg/ml。
9、進一步地，所述s1的內水相中，茯苓多糖濃度為1-20mg/ml；或1-15mg/ml；或5-15mg/ml；或8-15mg/ml；或8-12mg/ml。
10、進一步地，所述油相和內水相的體積比為(2-10)：1；或(2-8)：1；或(2-6)：1；或(3-5)：1。
11、進一步地，所述s2中，f68水溶液的質量分數為0.1-0.8％；或0.1-0.6％；或0.2-0.6％；或0.3-0.5％。
12、第二方面，提供一種無需抗原的生物可降解納米制劑，所述納米制劑為核殼結構，核殼結構內核為茯苓多糖和吲哚菁綠的混合水溶液，外殼為plga膜；茯苓多糖的載荷量為31±5％，吲哚菁綠的載荷量為24±5％。
13、進一步地，所述納米制劑粒徑為80-150nm。
14、第三方面，提供一種基于上述方法所制得的納米制劑、上述納米制劑在制備腫瘤藥物中的應用。
15、第四方面，提供一種藥物組合物，包括活性組分和藥學上可接受的輔料；所述活性組分為上述的納米制劑、上述方法所制得的納米制劑。
16、進一步地，所述輔料包括溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑、粘合劑、潤滑劑、稀釋劑以及藥物載體中的一種或多種。
17、進一步地，所述藥物以納米制劑為活性成分，用藥學上可以接受的輔料制成藥學上可以接受的劑型。
18、本領域技術人員充分了解的是，輔料(例如藥用輔料)可以選自以下一種或多種：溶劑、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤滑劑、潤濕劑、滲透壓調節劑、穩定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏合劑、整合劑、滲透促進劑、ph值調節劑、緩沖劑、增塑劑、表面活性劑、發泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑、以及釋放阻滯劑。
19、進一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、針劑、緩釋制劑、控釋制劑或靶向制劑中的任意一種。
20、與現有技術相比，本專利技術的無需抗原的生物可降解納米制劑以具有ptt/pdt光療作用的分子、以多糖為佐劑制得納米遞送系統。通過光刺激誘導腫瘤凋亡和壞死，產生腫瘤抗原并激活抗腫瘤免疫效應，促進淋巴細胞增殖和細胞因子的分泌，增加cd4+t淋巴細胞和cd8+t淋巴細胞的腫瘤浸潤比例，降低腫瘤部位treg細胞比例，并促進腫瘤相關巨噬細胞分泌細胞因子(il-6、tnf-α)，有效誘導ptt/pdt雙模式光療，促進樹突狀細胞成熟，重塑腫瘤免疫抑制微環境，增強腫瘤細胞對光療和免疫治療的響應度，有望提升腫瘤的臨床治療效果。
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1.一種無需抗原的生物可降解納米制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的一種無需抗原的生物可降解納米制劑的制備方法，其特征在于，所述S1的油相中，PLGA濃度為10-50mg/ml；或10-40mg/ml；或10-30mg/ml；或20-30mg/ml。
3.根據權利要求1所述的一種無需抗原的生物可降解納米制劑的制備方法，其特征在于，所述S1的內水相中，吲哚菁綠濃度為0.1-5mg/ml；或0.1-3mg/ml；或0.1-2mg/ml；或0.1-1mg/ml；或0.3-1mg/ml；或0.5-0.8mg/ml。
4.根據權利要求1所述的一種無需抗原的生物可降解納米制劑的制備方法，其特征在于，所述S1的內水相中，茯苓多糖濃度為1-20mg/ml；或1-15mg/ml；或5-15mg/ml；或8-15mg/ml；或8-12mg/ml。
5.根據權利要求1所述的一種無需抗原的生物可降解納米制劑的制備方法，其特征在于，所述油相和內水相的體積比為(2-10)：1；或(2-8)：1；或(2-6)：1；或(3-5)：1
6.根據權利要求1所述的一種無需抗原的生物可降解納米制劑的制備方法，其特征在于，所述S2中，F68水溶液的質量分數為0.1-0.8％；或0.1-0.6％；或0.2-0.6％；或0.3-0.5％。
7.一種無需抗原的生物可降解納米制劑，其特征在于，所述納米制劑為核殼結構，核殼結構內核為茯苓多糖和吲哚菁綠的混合水溶液，外殼為PLGA膜；茯苓多糖的載荷量為31±5％，吲哚菁綠的載荷量為24±5％。
8.根據權利要求7所制得的納米制劑，其特征在于，所述納米制劑粒徑為80-150nm。
9.根據權利要求1-6任一項所述方法所制得的納米制劑、權利要求7或8所述的納米制劑在制備腫瘤藥物中的應用。
10.一種藥物組合物，其特征在于，包括活性組分和藥學上可接受的輔料；所述活性組分為權利要求7或8所述的納米制劑、權利要求1-6任一項所述方法所制得的納米制劑。
...【技術特征摘要】
1.一種無需抗原的生物可降解納米制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的一種無需抗原的生物可降解納米制劑的制備方法，其特征在于，所述s1的油相中，plga濃度為10-50mg/ml；或10-40mg/ml；或10-30mg/ml；或20-30mg/ml。
3.根據權利要求1所述的一種無需抗原的生物可降解納米制劑的制備方法，其特征在于，所述s1的內水相中，吲哚菁綠濃度為0.1-5mg/ml；或0.1-3mg/ml；或0.1-2mg/ml；或0.1-1mg/ml；或0.3-1mg/ml；或0.5-0.8mg/ml。
4.根據權利要求1所述的一種無需抗原的生物可降解納米制劑的制備方法，其特征在于，所述s1的內水相中，茯苓多糖濃度為1-20mg/ml；或1-15mg/ml；或5-15mg/ml；或8-15mg/ml；或8-12mg/ml。
5.根據權利要求1所述的一種無需抗原的生物可降解納米制劑的制備方法，其特征在于，所述油...
【專利技術屬性】
技術研發人員：俞捷，孟萌，史琳瑄，王朔，王樂囡，楊興鑫，張國瓊，宋成竹，張美，
申請(專利權)人：云南中醫藥大學，
類型：發明
國別省市：
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