【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及生物醫藥，具體涉及雙層包裹藥物級聯遞送載體的結構設計以及實現該結構設計的新方法。
技術介紹
1、當前，在藥物遞送領域，分子靶向藥物遞送技術因其具備特異性識別體內抗體的作用，已經被大家廣泛關注。然而，經過分子特異性修飾的藥物載體經由靜脈注入體內后，由于血液環境的復雜性，很容易在藥物載體表面黏附形成一層蛋白冠，從而導致其大大降低甚至喪失在體外細胞實驗中表現優異的靶向性；與此同時，血液流速的異質性更使得經過分子修飾藥物載體很難有充足的時間和靶向配體識別，從而在目標位置富集。因此，目前開發一種外源性刺激靶向技術對于藥物的靶向遞送至關重要。
2、具備相變功能的液滴由于其能夠在超聲刺激下實現液氣相變，在超聲響應藥物遞送領域具備得天獨厚的優勢。目前由磷脂、蛋白質、高分子等材料作為膜材包裹氟相液體形成的納米液滴，能夠被用來負載水溶性或者油溶性的藥物，通過靜脈注入體內后，能夠在外界超聲的刺激下，實現液滴在靶向部位的爆破，進而釋放載荷藥物。
3、然而，目前納米液滴由于核內為單一全氟化碳液體，一般的水溶性藥物或者油溶性藥物在氟碳液體中的溶解度很低，因此藥物一般僅負載在納米液滴的殼層，從而導致藥物負載效率的下降；除此之外，殼層由于藥物的存在，納米液滴的穩定性也顯著降低。更重要的是，一些藥物如rna類藥物僅僅釋放在血液中，它們難以高效進入到細胞內，從而會被快速降解掉，也就無法高效表達，發揮治療效果。因此，對于藥物載體的發展，目前都亟需新的能夠實現藥物高效負載，并且遞送入胞內的級聯藥物遞送系統。
1、本專利技術的目的即在于克服目前納米液滴存在的上述問題，提供一種雙層包裹藥物級聯遞送載體及其制備方法。本專利技術提出的這種雙層包裹藥物遞送系統結構和制備方法能夠使得所得到的液滴具備更高的藥物負載效率和更精準的藥物遞送效果，能夠實現藥物向胞內的精準遞送，能夠更好地滿足臨床和科學研究中不同類型藥物對遞送載體的需求。
2、本專利技術的專利技術人發現，通過對載藥納米顆粒通過特定的氟化修飾，能夠使得載藥納米顆粒高效分散在氟相液體中，進而將特定的脂質、乳化劑和表面電荷修飾及以特定成分相配合，通過乳化工藝，能夠使得得到的液滴順利包裹分散在氟相液體中的納米顆粒，從而得到藥物高效負載且具備超聲響應的雙層包裹藥物級聯遞送載體。
3、由此，本專利技術第一方面提供一種雙層包裹藥物級聯遞送的結構，該藥物載體由液滴包裹負載藥物的納米顆粒組成，相對于粒徑為1的納米顆粒，所述液滴的粒徑范圍為5-50；其中液滴中的納米顆粒分散在氟相液體中；其中所述納米顆粒為經過氟化處理的無機納米顆粒或含有氟類表面活性劑的有機納米顆粒，表面修飾可修飾有細胞穿膜肽；納米顆粒的粒徑在10-800?nm，更優選為50-500?nm；所述藥物可為化藥、生物藥、抗體藥物、核酸類藥物的一種或多種。
4、在本專利技術中所述的納米顆粒為經過氟化處理的無機納米顆粒或含有氟類表面活性劑的有機納米顆粒。優選的，所述無機納米顆粒為含有鐵、硅、金、銀元素的顆粒，該顆粒具體選自四氧化三鐵納米顆粒、介孔硅納米顆粒、納米金顆粒或納米銀顆粒的一種或多種。所述無機納米顆粒需經過氟化處理才能實現分散在氟相液體中的目的，優選地，所述氟化處理采用的氟類試劑為含氟硅烷，優選十三氟辛基三乙氧基硅烷、四氟硅烷。所述無機納米顆粒表面的氟化集團的含量通過紅外光譜測定，其中相對于100重量份的無機非金屬納米顆粒，氟碳鏈或者氟硅鏈的含量為20-200重量份。優選地，所述的有機納米顆粒為樹枝狀大分子、脂質分子、雙親性聚合物分子以及生物蛋白分子組成的納米顆粒，該顆粒選自膠束、脂質體、脂質納米顆粒、聚合物納米顆粒以及外泌體中的一種或多種。其中有機納米顆粒中需要參雜有氟類表面活性劑才能實現分散在氟相液體中的目的，優選地，所述氟類表面活性劑選擇氟碳表面活性劑、氟烷表面活性劑、氟聚合物表面活性劑、氟硅表面活性劑、氟烷氧磷酸酯中的一種或多種。
5、在本專利技術的專利技術人還發現，通過將靶向肽或穿膜肽引入到納米顆粒的表面，能夠提高藥物在胞內發揮治療效果，所述靶向肽或穿膜肽和具體的靶向部位相關，優選地。所述靶向肽或穿膜肽選自轉錄反式激活蛋白、vp22、transportan、模型兩親性肽?(map)、信號轉導肽和富含精氨酸序列肽的一種或多種。
6、在本專利技術中，雙層包裹藥物級聯遞送的結構中還含有藥物，所述藥物可以為各種實際治療中所需要的藥物。例如，所述藥物包括但不限于伊馬替尼、伊馬替尼、環磷酰胺、多柔比星、長春瑞濱、潑尼松、他莫昔芬、阿那曲唑、曲妥珠單抗等。本領域能夠用于造影劑中的藥物均可以用于本專利技術中，本領域技術人員能夠根據需要進行選擇具體物質和用量。
7、在本專利技術中，雙層包裹藥物級聯遞送的結構中的液滴主要有脂質、乳化劑和表面電荷修飾劑組成，相對于100重量份的所述脂質，所述乳化劑的含量為20-50重量份，所述表面電荷修飾劑的含量為10-35重量份；其中，所述表面電荷修飾劑為聚電解質。
8、本專利技術的上述脂質、乳化劑和表面電荷修飾劑的特定選擇和配比即能夠實現較好的效果，為了進一步地提高造影劑的綜合性能，優選地，相對于100重量份的所述脂質，所述乳化劑的含量為25-45重量份，所述表面電荷修飾劑的含量為15-30重量份；更優選地，相對于100重量份的所述脂質，所述乳化劑的含量為30-40重量份，所述表面電荷修飾劑的含量為22-28重量份。
9、在本專利技術中所述脂質為磷脂，該磷脂的極性頭部基團為pc(酰膽堿)、pe（酰乙醇胺）、pg（酰甘油酸鈉）、ps（酰絲氨酸）和pa（甘油磷脂酸），非極性極集團為長度為16-28的長碳鏈，選自1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿（dspc）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（dspe）、二棕櫚酰磷脂酰膽堿（dppc）、二油酰基磷脂酰膽堿（dopc）、二花生酰基磷脂酰膽堿（dapc）、1,2-雙(二苯基膦)乙烷（dppe）、二油酰基磷脂酰乙醇胺（dope）、,二硬脂酰磷脂酰甘油（dspg）、二棕櫚酰磷脂酰甘油（dppg）、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（dmpg）、二硬脂酰基磷脂酸（dspa）、二棕櫚酰基磷脂酸（dppa）、二棕櫚酰基磷脂酰絲氨酸（dpps）、二硬脂酰基磷脂酰絲氨酸（dsps）和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（dspe-peg）中的一種或多種。
10、在本專利技術中，所述乳化劑可以為本領域中常規使用的乳化劑，優選地，所述乳化劑選自聚乙二醇4000（peg4000）、聚乙二醇40s（peg40s）、聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段型聚醚（pluronic）、聚乙二醇1400（peg1400）和聚山梨酯-80中的一種或多種。
11、在本專利技術中，術語“聚電解質”為本領域常規的概念，即帶有可電離基團的長鏈高分子，這類高分子在極性溶劑中會發生電離，使高分子鏈上帶上電荷。
12、本專利技術可以使用各種能夠提供正電荷或負電荷的聚電解質作為表面電荷修飾劑。在優選的情況下，為了與其他組分更好地配合，所述表面電荷修飾劑選自透明質本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種雙層包裹藥物級聯遞送載體，其特征在于，該藥物載體由外層液滴包裹納米顆粒構成，同時內層納米顆粒中負載有靶向藥物；其中液滴中的納米顆粒分散在氟相液體中；相對于粒徑為1的納米顆粒，所述液滴的粒徑范圍為5-50。
2.根據權利要求1所述的雙層包裹藥物級聯遞送載體，其特征在于，所述納米顆粒為經過氟化處理無機納米顆粒或含有氟類表面活性劑的有機納米顆粒；
3.根據權利要求1所述的雙層包裹藥物級聯遞送載體，其特征在于，所述靶向藥物為化藥、生物藥、抗體藥物、核酸類藥物的一種或多種；
4.根據權利要求1-2所述的雙層包裹藥物級聯遞送載體，其特征在于，氟化處理為在無機非金屬顆粒表面通過接枝、取代等反應修飾氟碳鏈或者氟硅鏈；其中相對于100重量份的無機非金屬納米顆粒，氟碳鏈或者氟硅鏈的含量為20-200重量份；其中有機納米顆粒中參雜有氟類表面活性劑；優選地，所述氟類表面活性劑選擇氟碳表面活性劑、氟烷表面活性劑、氟聚合物表面活性劑、氟硅表面活性劑、氟烷氧磷酸酯中的一種或多種。
5.根據權利要求1所述的雙層包裹藥物級聯遞送載體，其特征在于，所述液滴由脂
6.根據權利要求1-5所述的雙層包裹藥物級聯遞送載體，其特征在于，所述氟相液體為可相變的液態有機氟碳化合物；優選為碳鏈長度大于等于3的氟碳化合物。
7.一種雙層包裹藥物級聯遞送載體的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：
8.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，在步驟（2）中，含水溶液中，除水外，還存在氯化鈉、甘油、丙二醇和磷酸鹽的一種或幾種；在步驟（3）中，相對于10體積份的A溶液，B溶液的含量為100~1000體積份。
9.根據權利要求7所述的方法，其特征在于，在步驟（3）中，乳化工藝由高能乳化法產生，高能乳化法的具體實施途徑為機械振蕩、超聲空化、高壓均質化中的一種或幾種。
...【技術特征摘要】
1.一種雙層包裹藥物級聯遞送載體，其特征在于，該藥物載體由外層液滴包裹納米顆粒構成，同時內層納米顆粒中負載有靶向藥物；其中液滴中的納米顆粒分散在氟相液體中；相對于粒徑為1的納米顆粒，所述液滴的粒徑范圍為5-50。
2.根據權利要求1所述的雙層包裹藥物級聯遞送載體，其特征在于，所述納米顆粒為經過氟化處理無機納米顆粒或含有氟類表面活性劑的有機納米顆粒；
3.根據權利要求1所述的雙層包裹藥物級聯遞送載體，其特征在于，所述靶向藥物為化藥、生物藥、抗體藥物、核酸類藥物的一種或多種；
4.根據權利要求1-2所述的雙層包裹藥物級聯遞送載體，其特征在于，氟化處理為在無機非金屬顆粒表面通過接枝、取代等反應修飾氟碳鏈或者氟硅鏈；其中相對于100重量份的無機非金屬納米顆粒，氟碳鏈或者氟硅鏈的含量為20-200重量份；其中有機納米顆粒中參雜有氟類表面活性劑；優選地，所述氟類表面活性劑選擇氟碳表面活性劑、氟烷表面活性劑、氟聚合物表面活性劑、氟硅表面活性劑、氟烷氧磷酸酯...
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