【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于醫藥，具體涉及一種微泡聯合納米液滴用于血腦屏障打開和藥物遞送的方法及其在中樞神經退行性疾病、腦腫瘤治療方面的用途。
技術介紹
1、中樞神經系統疾病是造成健康生命損失最高的疾病，且發病人數呈上升趨勢，其治療的主要困難是藥物很難通過血腦屏障，無法快速高效作用于病變的腦實質。疏水中樞神經系統藥物若直接注入血液，會面臨無法均勻分散于親水性血液系統的風險，當藥滴的直徑大于5?μm時極易引起血管栓塞，因此需要制成親水制劑，但是親水性修飾后又會引起bbb通過率低的挑戰。部分親水性藥物可以通過提高劑量來達到藥效，但是其不良反應嚴重。
2、為降低其毒副作用，負載藥物的微納米顆粒應運而生，然而微納米顆粒依靠內吞方式來穿過血腦屏障，效率低，起效時間長，仍然無法解決腦內藥物遞送的難題。在眾多新興的藥物遞送系統中，超聲聯合微泡技術能夠可逆、無創地打開血腦屏障，為腦內的藥物遞送開啟了一扇新的大門。其中bbb的開放程度與超聲、微泡的參數相關。
3、然而目前常用的微泡多為磷脂、蛋白包裹的惰性氟碳或氟硫氣體微泡，固態藥物在微泡中只能負載在殼層，從而導致其負載量低且穩定性差。與微泡性質相似的納米液滴具備更好的穩定性，而且藥物能夠經過氟化處理后溶解到納米液滴的核心，從而實現藥物的高效負載，然而納米液滴的激活閾值高，難以在顱骨存在的情況下實現納米液滴的爆破并釋放藥物。
4、因此，當前研究亟待開發出一套高效的藥物遞送載體，在施加超聲打開血腦屏障的同時，能夠將藥物高效遞送至腦。
技術實現思路b>
1、鑒于以上技術問題，本專利技術提供一種微泡聯合納米液滴用于血腦屏障安全打開和藥物遞送的方法。
2、具體來講，本專利技術將載藥微泡和載藥納米液滴結合起來，在施加超聲刺激的情況下，低爆破閾值的微泡率先爆破，在可逆打開血腦屏障的同時，也可作為載藥納米液滴爆破的引發劑，從而實現納米液滴中藥物的釋放，使其在腦實質中高效富集。
3、本專利技術還提供了一種安全可逆的超聲刺激模態來保證超聲刺激時腦內血管的安全性，其中超聲頻率范圍為3.0-11?mhz。超聲刺激機械指數可變，變化范圍從0.4-1.6，變化趨勢為從小到大進行階梯遞增，階梯的步進為0.1-0.4/10?s，在超聲機械指數到達峰值1.6后保持不變。由于微泡和納米液滴均存在粒徑分布，階梯遞增的機械指數能夠保證微泡和液體分批次進行爆破，從而避免了瞬時高能量誘導微泡和納米液滴的大量爆破引起的血腦屏障不可逆破壞和組織出血現象。
4、技術方案解釋
5、本專利技術所述的微泡，其特征在于，微泡由脂質殼層和殼層包封的氣體組成，其中脂質為磷脂，該磷脂的極性頭部基團為pc(酰膽堿)、pe（酰乙醇胺）、pg（酰甘油酸鈉）、ps（酰絲氨酸）和pa（甘油磷脂酸），非極性極集團為長度為16-28的長碳鏈，選自1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿（dspc）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（dspe）、二棕櫚酰磷脂酰膽堿（dppc）、二油酰基磷脂酰膽堿（dopc）、二花生酰基磷脂酰膽堿（dapc）、1,2-雙(二苯基膦)乙烷（dppe）、二油酰基磷脂酰乙醇胺（dope）、,二硬脂酰磷脂酰甘油（dspg）、二棕櫚酰磷脂酰甘油（dppg）、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油（dmpg）、二硬脂酰基磷脂酸（dspa）、二棕櫚酰基磷脂酸（dppa）、二棕櫚酰基磷脂酰絲氨酸（dpps）、二硬脂酰基磷脂酰絲氨酸（dsps）和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（dspe-peg）中的一種或多種。
6、除此之外，為保證微泡的穩定性，脂質殼層中還含有乳化劑和穩定劑，優選地，相對于100重量份的所述脂質，所述乳化劑的含量為25-45重量份，所述穩定劑的含量為15-30重量份；更優選地，相對于100重量份的所述脂質，所述乳化劑的含量為30-40重量份，所述穩定劑的含量為22-28重量份。
7、在本專利技術中，所述乳化劑可以為本領域中常規使用的乳化劑，優選地，所述乳化劑選自聚乙二醇4000（peg4000）、聚乙二醇40s（peg40s）、聚氧丙烯聚氧乙烯嵌段型聚醚（pluronic）、聚乙二醇1400（peg1400）和聚山梨酯-80中的一種或多種。
8、所述穩定劑為脂肪酸和多元醇。
9、殼層包封的氣體為惰性氣體，具體選擇全氟丙烷、全氟丁烷、六氟化硫和氮氣中的一種或多種。
10、微泡中裝載的氣態藥物為具有活性成分的氣體，具體選自氧氣、氫氣、一氧化氮、一氧化碳、氙氣中的一種或多種。
11、其中惰性氣體和氣態藥物的體積比為1：（0.05-0.5）。
12、微泡中裝載的固態藥物為常用的腦疾病治療劑，具體選自長春新堿、長春花堿、長春氣寧、長春地辛、長春瑞濱、替莫唑胺、卡莫司汀、洛莫司汀、卡巴他賽、多西他賽、拉羅他賽、奧他賽、紫杉醇、替司他賽、伊沙匹隆、洛莫司汀、丙卡巴肼、利妥昔單抗、托珠單抗、替莫唑胺、卡鉑、厄洛替尼、伊立替康、恩扎妥林、伏立諾他、阿霉素、順鉑、格列衛、5-氟尿嘧啶、他莫昔芬、拓撲替康、貝洛替康、伊馬替尼、氟尿苷、吉西他濱、亮丙瑞林、氟他胺、唑來膦酸、甲氨蝶呤、喜樹堿、羥基脲、鏈佐星、戊柔比星、視黃酸、氮芥、苯丁酸氮芥、白消安、多西氟尿啶、絲裂霉素、潑尼松、依維莫司、米托蔥醌、左旋多巴、卡比多巴、恩他卡朋、托卡朋、多巴胺激動劑、多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀、美金剛、抗膽堿能藥和金剛烷胺,但不限于此。
13、其中微泡膜材和固態藥物的質量比為1：（0.01-0.4）。
14、微泡在體內的注射劑量為1-5ⅹ107/kg。
15、本專利技術所述的納米液滴，由殼層和殼層包封的液體組成，其中殼層主要有骨架材料、乳化劑和表面電荷修飾劑組成，骨架材料選自高分子聚合物和脂質。
16、殼層包封的液體為氟相液體，具體選自常溫常壓條件或常溫某特定環境條件下可以為液態，但在特定環境或激發條件下能夠在常溫轉變為氣態的物質，例如全氟化碳；并且全氟化碳還具有分子量高、性質穩定、生物安全性好等特性。以液態的全氟化碳為內容物所得的造影劑具有液氣相變的特有性能，能夠在超聲、光等條件下能夠被激發形成氣態，從而形成微泡造影劑；微泡能夠在破裂時發生慣性空化，使其能夠負載藥物在靶區定點爆破并局部釋放藥物，發揮靶向遞送藥物的治療作用；微泡空化時在局部產生微流和剪切力，刺激內皮細胞膜的孔隙和細胞之間的通道打開，促進治療藥物遞送至細胞內。因此，以液態的全氟化碳為內容物所得的造影劑不僅能夠實現與傳統的微泡超聲造影劑類似的作用，并且其液態的內核讓納米液滴具備更小的粒徑和更高的穩定性從而為實現組織成像和靶向精準治療提供了巨大的應用前景，因而在本專利技術中予以了專門研究，因此，根據本專利技術一種優選的具體實施方式，所述內容物為液態的全氟化碳。
17、優選地，所述全氟化碳選自全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷和全氟己烷中的一種或多種。其中，當全氟化碳為全氟戊烷和/或全氟己烷時，由于這兩種物質在常溫常壓下呈液態，因此在制備造影劑成膜劑和造影劑的本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種微泡聯合納米液滴用于血腦屏障打開和藥物遞送的方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的超聲輻照聲窗，包括正常顱骨的顳側面、顱骨鉆孔或開顱手術所在的位置。
3.?根據權利要求1所述的成像參數，其特征在于，其頻率范圍為3.0-11?MHz，機械指數的范圍為0.05-1.6，成像波形為聚焦波或平面波，成像模式為普通灰階成像或造影成像。
4.根據權利要求1所述的成像模態，其特征在于，機械指數為0.05-0.2。
5.?根據權利要求1所述的微泡，其特征在于所述微泡由脂質殼層和殼層包封的氣體組成，所述微泡中裝載有常溫常壓下表現為氣態、固態、具有治療功能的藥物，微泡的粒徑在0.5-10?μm，優選為0.8-5?μm。
6.?根據權利要求1所述的納米液滴，其特征在于，所述納米液滴由殼層和殼層包封的液體組成，所述納米液滴中裝載有常溫常壓下表現為固態、具有治療功能的藥物，納米液滴的粒徑在0.1-0.9?μm，優選為0.2-0.5?μm。
7.?根據權利要求1所述的刺激模態，其特征在于，機械指數可變，變化范
8.?根據權利要求1所述的超聲輻照，其特征在于超聲輻照時間為3-10?min。
9.根據權利要求1所述的微泡聯合納米液滴用于血腦屏障的打開和藥物遞送的方法，其特征在于，該方法可實現多種藥物對大腦組織的藥物遞送，用于神經退行性疾病、腦腫瘤的治療。
...【技術特征摘要】
1.一種微泡聯合納米液滴用于血腦屏障打開和藥物遞送的方法，其特征在于，包括以下步驟：
2.根據權利要求1所述的超聲輻照聲窗，包括正常顱骨的顳側面、顱骨鉆孔或開顱手術所在的位置。
3.?根據權利要求1所述的成像參數，其特征在于，其頻率范圍為3.0-11?mhz，機械指數的范圍為0.05-1.6，成像波形為聚焦波或平面波，成像模式為普通灰階成像或造影成像。
4.根據權利要求1所述的成像模態，其特征在于，機械指數為0.05-0.2。
5.?根據權利要求1所述的微泡，其特征在于所述微泡由脂質殼層和殼層包封的氣體組成，所述微泡中裝載有常溫常壓下表現為氣態、固態、具有治療功能的藥物，微泡的粒徑在0.5-10?μm，優選為0.8-5?μm。
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