【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于生物醫藥，具體地涉及可可依叮(cacaoidin,cao)類似物及其制備方法和用途。
技術介紹
1、羊毛硫肽類抗菌肽是一類主要由革蘭氏陽性菌產生的活性肽，是由核糖體合成而后經過一系列翻譯后修飾進而生成的高度修飾的肽類抗生素。
2、可可依叮(cacaoidin)是francisco?javier?ortiz-lópez等人在angew.chem.int.ed.上報道的cao分子，歸屬為lanthidin亞家族。lanthidin具有linaridin的氨基酸雙甲基化特征和lanthipeptide的羊毛硫氨酸特征，因此得名。
3、后來陶美鳳等人發現了雷可肽(lexapeptide)，歸類為第v類羊毛硫肽。從分子結構上講，雷可肽與cao較為相似，也可以歸屬于lanthidin類分子。
4、可可依叮分子具有優良的抗耐藥菌活性，這與它分子骨架中兩個含硫大環是分不開的，而且催化兩個環形成的酶學機制也十分新穎。
5、然而，現有的抗生素等抗菌藥物難以滿足臨床上對于多種不同致病菌(尤其是耐藥菌)的抗菌需求，因此，本領域迫切需要開發新的具有抗菌效果的新型抗生素。
技術實現思路
1、本專利技術的主要目的就是提供新的具有抗菌效果的新型抗生素及其制法和應用。
2、本專利技術的第一方面，提供了一種可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽，所述的可可依叮類似物具有n端羊毛硫環，并且所述的可可依叮類似物具有式i、式ii或式iii所示的結構：>
3、
4、在另一優選例中，所述的可可依叮類似物為式i和式iii所示的化合物。
5、本專利技術的第二方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有(a)有效量的本專利技術第一方面所述的可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽；和(b)藥學上可接受的載體。
6、在另一優選例中，所述的藥物組合物為液態制劑、固體制劑。
7、本專利技術的第三方面，提供了一種如第一方面所述的可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽的用途，用于(a)用于制備抗菌藥物；(c)用于制備抑制微生物生長的組合物；和/或(c)用于制備治療細菌感染的組合物。
8、在另一優選例中，所述的抗菌藥物用于抑制耐藥和非耐藥的細菌。
9、在另一優選例中，所述的抗菌藥物用于抑制選自下組的細菌：革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌、或其組合。
10、在另一優選例中，所述細菌選自下組：葡萄球菌屬細菌、腸球菌屬細菌、銅綠假單胞菌、或其組合。
11、在另一優選例中，所述細菌為葡萄球菌屬細菌、腸球菌屬細菌、銅綠假單胞菌。
12、在另一優選例中，所述細菌為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌mrsa、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌mssa、萬古霉素敏感糞腸球菌vse、耐萬古霉素糞腸球菌vre、銅綠假單胞菌。
13、本專利技術的第四方面，提供了一種體外抑制細菌的方法，包括：
14、(a)在體外，對需要抑制的細菌施用權利要求1所述的可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽，從而抑制所述細菌。
15、在步驟(a)中，在需要處理的場所施用權利要求1所述的可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽。
16、在另一優選例中，所述的抑制細菌包括抑制細菌生長。
17、在另一優選例中，所述方法是非治療性的方法。
18、在另一優選例中，所述方法是施用于待抗菌的物體表面。
19、本專利技術的第五方面，提供了一種分離的編碼生成可可依叮類似物的基因簇，所述的基因簇包括stn1基因簇和stn2基因簇，其中，stn1基因簇具有seq?id?no：5所示的核苷酸序列，而stn2基因簇具有seq?id?no：6所示的核苷酸序列。
20、在另一優選例中，所述的編碼生成可可依叮類似物的基因簇具有seq?id?no：4所示的核苷酸序列。
21、在另一優選例中，所述的基因簇為多核苷酸。
22、本專利技術的第六方面，提供了一種載體，所述載體含有如本專利技術第五方面所述的編碼生成可可依叮類似物的基因簇。本專利技術的第七方面，提供了一種遺傳工程化的細胞，所述細胞含有權利要求11所述的載體或其基因組中整合有權利要求10所述的編碼生成可可依叮類似物的基因簇。
23、在另一優選例中，所述的細胞包括原核細胞和真核細胞。
24、在另一優選例中，所述的細胞為鏈霉菌，較佳地為天藍色鏈霉菌(s.coelicolor)。
25、在另一優選例中，所述的細胞為s.coelicolor?m145、s.coelicolor?m1146或s.coelicolor?m1152。
26、本專利技術的第八方面，提供了一種制備如本專利技術第一方面所述的可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽的方法，包括步驟：
27、(i)在適合表達的條件下，培養本如專利技術第七方面所述的細胞，從而獲得含所述的可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽的發酵產物；和
28、(ii)從所述發酵產物中分離出如本專利技術第一方面所述的可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽。
29、在另一優選例中，所述的細胞中含有外源的stn1基因簇和stn2基因簇，其中，stn1基因簇具有seq?id?no：5所示的核苷酸序列，而stn2基因簇具有seq?id?no：6所示的核苷酸序列。
30、本專利技術的第九方面，提供了一種制備藥物組合物的方法，包括步驟：將本專利技術第一方面中所述的可可依叮類似物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體進行混合，從而形成藥物組合物。
31、本專利技術第十方面，提供了一種治療動物的細菌感染的方法，包括步驟：給需要治療的動物施用本專利技術上述的可可依叮類似物或其藥學上可接受的鹽或本專利技術上述的藥物組合物。
32、在另一優選例中，所述的動物包括：人、或非人哺乳動物。
33、應理解，在本專利技術范圍內中，本專利技術的上述各技術特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
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1.一種可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的可可依叮類似物具有N端羊毛硫環，并且所述的可可依叮類似物具有式I、式II或式III所示的結構：
2.如權利要求1所述的可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的可可依叮類似物為式I和式III所示的化合物。
3.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有(A)有效量的權利要求1所述的可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽；和(B)藥學上可接受的載體。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為液態制劑、固體制劑。
5.權利要求1所述的可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于(a)用于制備抗菌藥物；(c)用于制備抑制微生物生長的組合物；和/或(c)用于制備治療細菌感染的組合物。
6.如權利要求5所述的用途，其特征在于，所述的抗菌藥物用于抑制耐藥和非耐藥的細菌。
7.如權利要求5所述的用途，其特征在于，所述的抗菌藥物用于抑制選自下組的細菌：革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌、或其組合。
8.如權利要求
9.一種體外抑制細菌的方法，其特征在于，包括：
10.一種分離的編碼生成可可依叮類似物的基因簇，其特征在于，所述的基因簇包括stn1基因簇和stn2基因簇，其中，stn1基因簇具有SEQ?ID?No：5所示的核苷酸序列，而stn2基因簇具有SEQ?ID?No：6所示的核苷酸序列。
...【技術特征摘要】
1.一種可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的可可依叮類似物具有n端羊毛硫環，并且所述的可可依叮類似物具有式i、式ii或式iii所示的結構：
2.如權利要求1所述的可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的可可依叮類似物為式i和式iii所示的化合物。
3.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有(a)有效量的權利要求1所述的可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽；和(b)藥學上可接受的載體。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物為液態制劑、固體制劑。
5.權利要求1所述的可可依叮類似物或藥學上可接受的鹽的用途，其特征在于，用于(a)用于制備抗菌藥物；(c)用于制備抑制微生物生長的組合物；和/或...
【專利技術屬性】
技術研發人員：劉文，王曉峰，丁衛忠，薛彥青，
申請(專利權)人：中國科學院上海有機化學研究所，
類型：發明
國別省市：
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