【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物合成領域，具體涉及一種含苯基雜環類衍生物調節劑及其制備方法和應用。
技術介紹
1、糖尿病(diabetes?mellitus)是一種常見的內分泌代謝疾病，由多種原因引起代謝紊亂而導致多系統、多臟器損害。發病率高，全球大約有4.25億名糖尿病患者，中國的糖尿病發病率約為10％，其中ii型糖尿病占90％，而且患病率仍在增加，患病年齡日趨年輕化。
2、目前針對ii型糖尿病的治療已有多類藥物上市，包括胰島素、雙胍類、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide?1,glp-1)受體激動劑、二肽基肽酶(dpp-iv)抑制劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sglt-2)抑制劑、α-糖苷酶抑制劑等，其中glp-1受體激動劑最受關注。
3、glp-1是由人腸道l細胞分泌的一種肽類激素，其受體分布在胰島細胞、多種胃腸道細胞、中樞神經系統以及外周神經系統的神經元中，glp-1受體激活后具有促進胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌、抑制食欲和延緩胃排空等生理作用。臨床證據顯示，對比其他降血糖藥物，glp-1受體激動劑具有更好的降血糖效果，不容易出現低血糖等副作用。此外還具有額外的心血管收益，且可減少食物攝取和延緩胃排空，有利于控制體重。
4、目前已上市的glp-1受體激動劑均為多肽類藥物，大多需要皮下給藥，患者的依從性不佳，而口服多肽的生物利用度非常低。所以開發口服小分子glp-1受體激動劑存在著很大的臨床需求。
5、目前尚無小分子glp-1受體激動劑獲批，已有3個小分子glp-1
6、glp-1受體激動劑存在巨大的臨床需求。成本更低，順應性更佳的口服小分子glp-1受體激動劑有治療多種代謝類疾病的潛力，具有廣闊的市場前景。
技術實現思路
1、本專利技術的目的在于提供一種通式(xvi)所示的化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
2、
3、其中，
4、環a選自c3-18環烷基、3-18元雜環基、c6-18芳基或5-18元雜芳基；
5、環b選自c3-12環烷基、3-12元雜環基、c6-14芳基或5-14元雜芳基；任選的進一步被鹵素、氨基、硝基、羥基、氰基、氧代基、巰基、硫代基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6氘代羥烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6鹵代烷氧基或c1-6氘代鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
6、環c選自c3-12環烷基、3-12元雜環基、c6-14芳基或5-14元雜芳基；任選的進一步被鹵素、氨基、硝基、羥基、氰基、氧代基、巰基、硫代基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6氘代羥烷基、c1-6硫烷基、c1-6氘代硫烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6鹵代烷氧基或c1-6氘代鹵代烷氧基中的一個或多個取代基所取代；
7、環e選自c3-12環烷基、3-12元雜環基、c6-14芳基或5-14元雜芳基，任選的進一步被氘、鹵素、氨基、硝基、羥基、氰基、氧代基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6氘代羥烷基、c1-6硫烷基、c1-6氘代硫烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6氘代鹵代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、3-8元雜環基、c6-10芳或5-10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
8、或者，環e為任選地進一步被鹵素、甲氧基或氘代甲基中的一個或多個取代基所取代；
9、l1、l2或l3各自獨立地選自鍵、亞c2-4烯基、亞c2-4炔基、-(ch2)n1-或-(ch2)n5nrb5，所述的亞c2-4烯基、亞c2-4炔基、-(ch2)n1-或-(ch2)n5nrb5，任選地可進一步被鹵素、氨基、硝基、羥基、氰基、氧代基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6氘代羥烷基、c1-6硫烷基、c1-6氘代硫烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6氘代鹵代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、3-8元雜環基、c6-10芳基或5-10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
10、r1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氨基、硝基、羥基、氰基、氧代基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6氘代羥烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6氘代鹵代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、3-8元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、-ns(o)ra1rb1、-(ch2)n1s(o)nra2rb2、-p(o)ra3rb3、-nra5s(o)nra4rb4、-(ch2)n1o(ch2)n2ra5、-(ch2)n1c(o)nra6rb6、-(ch2)n1p(o)ra3rb3、-(ch2)n1nra8c(o)rb8、-(cra8rb8)n4c(o)nra9rb9、-(ch2)n1s(o)2rb5或-(ch2)n5c(o)nra10rb10，所述的氨基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6氘代羥烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6氘代鹵代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、3-8元雜環基、c6-10芳基、5-10元雜芳基、-ns(o)ra1rb1、-(ch2)n1s(o)nra2rb2、-p(o)ra3rb3、-nra5s(o)nra4rb4、-(ch2)n1o(ch2)n2ra5、-(ch2)n1c(o)nra6rb6、-(ch2)n1p(o)ra3rb3、-(ch2)n1nra8c(o)rb8、-(cra8rb8)n4c(o)nra9rb9、-(ch2)n1s(o)2rb5或-(ch2)n5c(o)nra10rb10，任選的進一步被鹵素、氨基、硝基、羥基、氰基、氧代基、-ns(o)ra1rb1、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6氘代鹵代烷基、c1-6羥烷基、c1-6氘代羥烷基、c1-6烷氧基、c1-6氘代烷氧基、c1-6鹵代烷氧基、c1-6氘代鹵代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8環烷基、3-8元雜環基、c6-10芳基或5-10元雜芳基中的一本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種通式(XVI)所示化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
2.根據權利要求1所述的化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特征在于，所述通式(XVI)進一步如通式(XVI-A)所示：
3.根據權利要求1所述的化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特征在于，所述通式(XVI)進一步如通式(I)所示：
4.根據權利要求1所述的化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特征在于，所述通式(XVI)進一步如通式(XI)所示：
5.根據權利要求1所述的化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特征在于，所述通式(XVI)進一步如通式(XV)所示：
6.根據權利要求2所述的化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特征在于，所述通式(XVI-A)進一步如通式(XVI-X)所示：
7.根據權利要求1-6任一項所述的化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，所述化合物結構如下：
8.一種藥物組合物，其包括治療有效劑量的權利要求1-7任一
9.根據權利要求1～7任一項所示的化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或權利要求8所述的藥物組合物在制備GLP-1受體激動劑藥物中的應用。
10.根據權利要求1～7任一項所示的化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或權利要求8所述的藥物組合物在制備治療代謝性相關疾病的藥物中的應用；所述的疾病選自糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎相關疾病或由糖尿病、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎引起的其他相關疾病。
...【技術特征摘要】
1.一種通式(xvi)所示化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受鹽：
2.根據權利要求1所述的化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特征在于，所述通式(xvi)進一步如通式(xvi-a)所示：
3.根據權利要求1所述的化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特征在于，所述通式(xvi)進一步如通式(i)所示：
4.根據權利要求1所述的化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特征在于，所述通式(xvi)進一步如通式(xi)所示：
5.根據權利要求1所述的化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特征在于，所述通式(xvi)進一步如通式(xv)所示：
6.根據權利要求2所述的化合物、其前藥、其立體異構體或其藥學上可接受鹽，其特征在于，所述通式(xvi-a)進...
【專利技術屬性】
技術研發人員：毛梟峰，汪軍，蘇熠東，俞文勝，
申請(專利權)人：江蘇豪森藥業集團有限公司，
類型：發明
國別省市：
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