【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本公開涉及噻唑并環(huán)類化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或其立體異構(gòu)體、含有它們的藥物組合物、以及其作為dna聚合酶θ抑制劑在預(yù)防或治療相關(guān)疾病中的用途。
技術(shù)介紹
1、dna雙鏈斷裂修復(fù)對(duì)于維持基因組穩(wěn)定性和細(xì)胞存活至關(guān)重要。dna雙鏈斷裂有三條主要的修復(fù)通路：同源重組(hr)、非同源末端連接(nhej)和非傳統(tǒng)的非同源末端連接(alt-nhej)。微同源介導(dǎo)的末端連接(mmej)是最常見(jiàn)的非傳統(tǒng)的非同源末端連接。同源重組是一種高保真的、準(zhǔn)確無(wú)誤的修復(fù)機(jī)制，可以維持基因組穩(wěn)定性，避免誘發(fā)癌癥。而非同源末端連接和微同源介導(dǎo)的末端連接屬于易錯(cuò)修復(fù)通路，會(huì)導(dǎo)致修復(fù)位點(diǎn)出現(xiàn)突變。
2、與正常細(xì)胞不同，腫瘤細(xì)胞的生存通常依賴于dna雙鏈斷裂修復(fù)的錯(cuò)誤調(diào)控。同時(shí)，異常的dna雙鏈斷裂修復(fù)可以使腫瘤細(xì)胞對(duì)于特定類型的dna損傷更加敏感。因此，可以利用dna雙鏈斷裂修復(fù)缺陷來(lái)開發(fā)靶向腫瘤治療。同源重組或非同源末端連接修復(fù)受損的腫瘤細(xì)胞會(huì)更依賴于微同源介導(dǎo)的末端連接修復(fù)。遺傳學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和生物化學(xué)的多重證據(jù)表明dna聚合酶θ(polq或polθ)是微同源介導(dǎo)的末端連接修復(fù)過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白(kentet?al.nature?structural&molecular?biology(2015),22(3),230-237,mateos-gomez?etal.nature(2015),518(7538),254-257)。
3、polq是一個(gè)由n端的解旋酶結(jié)構(gòu)域(sf2?hel308-type)和c端的低保真dna聚合酶結(jié)構(gòu)域(
4、研究表明，polq對(duì)于同源重組缺陷的細(xì)胞至關(guān)重要(例如與fa/brca缺陷的合成致死)，并且polq在同源重組缺陷的腫瘤細(xì)胞中蛋白水平上調(diào)(ceccaldi?et?al.nature(2015),518(7538),258-262)。體內(nèi)研究結(jié)果也表明，polq在一系列同源重組缺陷且預(yù)后差的卵巢癌、子宮癌和乳腺癌中過(guò)表達(dá)(higgins?et?al.oncotarget(2010),1,175-184,lemee?et?al.pnas(2010),107(30),13390-13395,ceccaldi?et?al.(2015),supra)。更重要的是，與腫瘤組織相比，正常組織中polq的表達(dá)是被抑制的(kawamura?etal.international?journal?of?cancer(2004),109(1),9-16)。
5、綜上所述，polq對(duì)于同源重組缺陷的細(xì)胞至關(guān)重要，目前同源重組缺陷腫瘤的治療還有未滿足的市場(chǎng)需求。抑制polq的功能可以抑制細(xì)胞的微同源介導(dǎo)的末端連接修復(fù)，polq功能抑制劑的開發(fā)可以為同源重組缺陷腫瘤靶向治療提供一個(gè)全新的策略。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本公開涉及式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，
2、
3、其中，表示單鍵或者雙鍵，當(dāng)是單鍵時(shí)，x1是n，x2是co；或者，當(dāng)是雙鍵時(shí)，x1是c，x2是n或ch；
4、選自：
5、n選自0、1、2、3或4；
6、rb選自氧代、鹵素、羥基、氰基、羧基、氨基、-c(＝o)nh2、c2-c8炔基、c2-c8烯基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、苯基、4-12元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述氨基、-c(＝o)nh2、c2-c8炔基、c2-c8烯基、c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、苯基、4-12元雜環(huán)基或5-10元雜芳基任選被rba取代；
7、rba選自鹵素、羥基、氰基、氨基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；
8、r1選自c6-c14芳基、5-10元雜芳基、6-12元雜環(huán)基或c4-c10環(huán)烯基，所述c6-c14芳基、5-10元雜芳基、6-12元雜環(huán)基或c4-c10環(huán)烯基任選被r1a取代；
9、r1a選自鹵素、羥基、氰基、羧基、氧代、氨基、-c(＝o)nh2、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、-c(＝o)-c1-c10烷基、c3-c10環(huán)烷基、-o-c3-c10環(huán)烷基、so2c1-c10烷基、c2-c10炔基、c2-c10烯基、4-12元雜環(huán)基或-o-4-8元雜環(huán)基，所述氨基、-c(＝o)nh2、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、-c(＝o)-c1-c10烷基、c3-c10環(huán)烷基、-o-c3-c10環(huán)烷基、so2c1-c10烷基、c2-c10炔基、c2-c10烯基、4-12元雜環(huán)基或-o-4-8元雜環(huán)基任選被r1b取代；
10、每一個(gè)r1b獨(dú)立地選自鹵素、羧基、羥基、氧代、氰基、氨基、nh(c1-c6烷基)、n(c1-c6烷基)2、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c1-c6烷基)、-c(＝o)n(c1-c6烷基)2、磺?；?、c1-c6烷基或者c1-c6烷氧基；
11、t選自鍵、ch2、nrt、nrtco、-o-(ch2)z-、-co-(ch2)x-或亞環(huán)丙基；
12、z、x獨(dú)立地選自0或1；
13、rt選自氫、c1-c6烷基或c1-c6氘代烷基；
14、r3選自氫、鹵素、氰基、羥基、羧基、-c(＝o)nr3’r3”、氨基、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10炔基、-c(＝o)-c1-c10烷基、so2c1-c10烷基、soc1-c10烷基、c3-c10環(huán)烷基、4-12元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述氨基、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c2-c10炔基、-c(＝o)-c1-c10烷基、so2c1-c10烷基、soc1-c10烷基、c3-c10環(huán)烷基、4-12元雜環(huán)基或5-10元雜芳基任選被r3a取代；當(dāng)t選自鍵時(shí)，r3不是氫；
15、r3a選自氧代、鹵素、氰基、羥基、-c(＝o)nr3a’r3a”、氨基、nh(c1-c6烷基)、n(c1-c6烷基)2、nhcoc1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、cooc1-c6烷基、-c(＝o)-c1-c6烷基、so2c1-c10烷基、4-12元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，所述氨基、nh(c1-c6烷基)、n(c1-c6烷基)2、nhcoc1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、cooc1-c6烷基、-c(＝o)-c1-c6烷基、so2c1-c10烷基、4-12元雜環(huán)基或5-10元雜芳基任選被r3b取代；
16、r3’、r3”各自獨(dú)立地選自氫或c1-c6烷基，或者r3’、r3”與其連接的n原子共同形成4-12元雜環(huán)基，所述4-12元雜環(huán)基任選被rn1取代；
17、r3a’、r3a”本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中，是雙鍵，X1是C，X2是N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中，n選自0、1或2；或者，其中，n選自0或1；或者，其中，n選自0；或者，其中，n選自1；或者，其中，n選自2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中，選自：或者，
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中，RB選自氧代、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基或5-10元雜芳基，所述C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基或5-10元雜芳基任選被RBa取代；或者，
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中，R1選自C6-C10芳基或5-10元雜芳基，所述C6-C10芳基或5-10元雜芳基任選被R1a取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中，T選自鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中，R3選自C1-C6烷基或4-12元雜環(huán)基，所述C1-C6烷基或4-12元雜環(huán)基任選被R3a取代；或者，
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中，所述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽選自式(II)化合物或其藥學(xué)上接受的鹽：
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中，所述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽選自以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
11.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的輔料。
12.權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體、或權(quán)利要求11所述藥物組合物在制備預(yù)防或者治療DNA聚合酶θ介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
...【技術(shù)特征摘要】
1.式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中，是雙鍵，x1是c，x2是n。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中，n選自0、1或2；或者，其中，n選自0或1；或者，其中，n選自0；或者，其中，n選自1；或者，其中，n選自2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中，選自：或者，
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中，rb選自氧代、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、苯基或5-10元雜芳基，所述c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、苯基或5-10元雜芳基任選被rba取代；或者，
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的式(i)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中，r1選自c6-c10芳基或5-10元雜芳基，所述c6-c10芳基或5-10元雜芳基任選被r1a取代。
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李楨，陳磊，孫天文，孫坤杰，林譽(yù)，化浩杰，李正濤，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：南京再明醫(yī)藥有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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