【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及生物醫藥領域，具體涉及一種碘絡合多肽衍生物及其水凝膠、其制備方法以及其應用。
技術介紹
1、細菌感染作為嚴重威脅人類健康的公共衛生問題，已經引起了廣泛關注。目前臨床常用抗生素來治療細菌感染創面，但近年來抗生素的廣泛使用甚至濫用導致細菌耐藥性急劇上升，傳統抗生素療法已無法滿足治療需求。如何在不易產生細菌耐藥性的情況下治療感染性疾病成為了當今重要的科學問題。
2、除了皮膚表面的創面感染，其他位于生殖道等重要生理功能部位的創面，由于復雜的解剖結構和內部環境，以宮腔為例，獨特的解剖結構使其相比其他部位更容易受到病原體的污染，加之子宮內膜具有豐富血供，為病原體的定植和繁殖提供了理想環境，極易導致患者發生持續性炎癥，進而引發一系列諸如復發性流產和不孕等女性生育障礙。此類體內局部感染創面，對于抗菌劑提出了更高的要求—不僅要求高效的抗菌能力、良好的緩釋性能，同時需要具備良好的生物相容性及可降解。
3、碘作為一種耳熟能詳的高效抗菌劑，具有廣譜抗菌性和低耐藥性，廣泛應用于感染治療、醫療消毒等諸多領域。然而，碘固有的低穩定性、強刺激性極大地限制了其作為抗菌劑的應用場景。例如臨床使用頻率極高的含碘抗菌劑碘伏具有很強的刺激性和脫水性，只適用于體表創面細菌感染治療而無法應用于體內的創面高分子聚合物作為碘的載體通過控制碘單質的釋放，可增強其穩定性及生物相容性。
4、隨著濕性愈合理論的發展，能夠提供濕潤微環境的新型水凝膠敷料成為含碘抗菌劑的主要發展方向：濕性敷料在保證碘持續發揮抗菌活性的同時，創造了有利于創面修
5、因此，探索構建安全有效的可應對多種感染情境的碘制劑對于提高臨床創面感染的治療水平具有現實和深遠的意義。
技術實現思路
1、本專利技術通過脯氨酸（proline）與碘單質絡合的特性構建了一類碘絡合多肽衍生物，并利用多肽自組裝策略將其發展為新型的含碘抗菌水凝膠敷料。以多肽水凝膠為載體，碘單質絡合在水凝膠的纖維結構上，使其相比較碘伏更具穩定性、緩釋性和生物相容性。本專利技術還首次將該水凝膠應用于感染領域，拓寬了碘在臨床上的應用范圍，為創面感染和修復治療提供了新的思路和發展方向。
2、本專利技術的第一個目的，是提供一種碘絡合多肽衍生物或其藥學上可接受的鹽。
3、本專利技術提供的碘絡合多肽衍生物或其藥學上可接受的鹽，其結構如式（1）所示：
4、（1）
5、其中，式（1）結構中的x為碘絡合多肽衍生物氨基端的封端基團，選自如下的基團：
6、；
7、；
8、；
9、；或
10、。
11、在另一實施方案中，本專利技術提供了碘絡合多肽衍生物的優選化合物nap-ffgp，其結構如式（2）所示：
12、（2）。
13、本專利技術的第二個目的，是提供一種包含上述碘絡合多肽衍生物和碘絡合的水凝膠。
14、本專利技術提供的水凝膠，其包含碘絡合多肽衍生物和碘，其中單質碘分散在碘絡合多肽衍生物溶液中形成凝膠材料，所述凝膠中碘絡合多肽衍生物和碘的質量比范圍為10:1-1:1。
15、在另一實施方案中，本專利技術提供的水凝膠，其中凝膠中碘絡合多肽衍生物和碘的質量比優選為5:1,3:1或3:2，最優選為3:1。
16、在另一實施方案中，本專利技術提供的水凝膠中，其中用于溶解碘絡合多肽衍生物的溶液選自能夠維持溶液狀態下ph值為5.5-8.0的任何一種緩沖液，可任選自磷酸鹽緩沖液、磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液、tris、甘氨酰基-甘氨酸、n-二（羥乙基）甘氨酸、醋酸鈉緩沖液、碳酸鈉緩沖液、賴氨酸緩沖液、精氨酸緩沖液或其混合物。優選的緩沖劑為磷酸鹽緩沖液，包括磷酸緩沖液、磷酸二氫鈉緩沖液、磷酸氫二鈉緩沖液、磷酸鈉緩沖液或其混合物。緩沖劑的ph值范圍優選為6.0-8.0，更優選為7.1-7.7。緩沖劑的濃度0.1~12?mg/ml，更優選濃度為0.5~6?mg/ml，最優選濃度為1.0-2.0?mg/ml。
17、本專利技術的第三個目的，是提供一種包含上述碘絡合多肽衍生物和碘絡合的水凝膠的制備方法。
18、本專利技術提供了一種水凝膠的制備工藝，包括如下步驟：
19、（1）將碘絡合多肽衍生物溶解于緩沖溶液中；
20、（2）往緩沖溶液中加入碘單質，使其混合均勻，即形成水凝膠；其中碘絡合多肽衍生物與加入的碘單質的質量比范圍10:1-1:1。
21、在另一實施方案中，本專利技術所述的水凝膠制備工藝步驟（1）中，碘絡合多肽衍生物的濃度范圍為1-5?mg/ml，優選為2-4?mg/ml，更優選為3?mg/ml。
22、在另一實施方案中，本專利技術所述的水凝膠制備工藝步驟（2）中，溶液中加入碘單質后的濃度為0.1-2?mg/ml，并且保持碘絡合多肽衍生物與加入的碘單質的質量比范圍10:1-1:1。
23、在另一實施方案中，本專利技術所述的水凝膠制備工藝步驟（2）中，溶液中加入碘單質后的濃度為0.1-2?mg/ml，并且保持碘絡合多肽衍生物與加入的碘單質的質量比范圍為5:1,3:1或3:2。
24、在另一實施方案中，本專利技術所述的水凝膠制備工藝步驟（2）中，溶液中加入碘單質后的濃度為0.3?mg/ml,0.6?mg/ml,1?mg/ml或2?mg/ml，并且保持碘絡合多肽衍生物與加入的碘單質的質量比范圍10:1-1:1。
25、在另一實施方案中，本專利技術所述的水凝膠制備工藝步驟（1）中，碘絡合多肽衍生物的濃度為3?mg/ml；步驟（2）中溶液中加入碘單質后的濃度為0.3?mg/ml,0.6?mg/ml,1?mg/ml或2?mg/ml，并且保持碘絡合多肽衍生物與加入的碘單質的質量比范圍為10:1，5:1；3:1或3:2。
26、在另一實施方案中，本專利技術所述的水凝膠制備工藝步驟（2）中，可通過加熱冷卻的方法促進水凝膠的形成。
27、在另一優選實施方案中，本專利技術提供了一種水凝膠的制備工藝，包括如下步驟：
28、（1）將碘絡合多肽衍生物溶解于緩沖溶液中，多肽濃度為2-4?mg/ml；
29、（2）往緩沖溶液中加入碘單質使其濃度為0.1-2?mg/ml，混合均勻后，即形成水凝膠；其中碘絡合多肽衍生物與加入的碘單質的質量比范圍為10:1-3:2。
30、在另一優選實施方案中，本專利技術提供了一種水凝膠的制備工藝，包括如下步驟：
31、（1）將碘絡合多肽衍生物溶解于緩沖溶液中，多肽濃度為3?mg/ml；
32、（2）往緩沖溶液中加入碘單質使其濃度為0.3?mg/ml本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.碘絡合多肽衍生物或其藥學上可接受的鹽，其結構如式（1）所示：
2.根據權利要求1所述的碘絡合多肽衍生物或其藥學上可接受的鹽，所述的碘絡合多肽衍生物結構如式（2）所示：
3.水凝膠，其包含權利要求1或2所述的碘絡合多肽衍生物和碘，其中單質碘分散在碘絡合多肽衍生物溶液中形成凝膠材料，所述凝膠中碘絡合多肽衍生物和碘的質量比范圍為10:1-1:1。
4.根據權利要求3所述的水凝膠，其特征在于，所述凝膠中碘絡合多肽衍生物和碘的質量比為5:1,3:1或3:2。
5.根據權利要求3所述的水凝膠，其特征在于，所述凝膠中用于溶解碘絡合多肽衍生物的溶液選自能夠維持溶液狀態下pH值為5.5-8.0的任何一種緩沖液，可任選自磷酸鹽緩沖液、磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液、TRIS、甘氨酰基-甘氨酸、N-二（羥乙基）甘氨酸、醋酸鈉緩沖液、碳酸鈉緩沖液、賴氨酸緩沖液、精氨酸緩沖液或其混合物；其中，磷酸鹽緩沖液包括磷酸緩沖液、磷酸二氫鈉緩沖液、磷酸氫二鈉緩沖液、磷酸鈉緩沖液或其混合物。
6.制備權利要求3所述的水凝膠的方法，包括如下步驟：
7
8.根據權利要求6所述的方法，其特征在于：所述方法包括如下步驟：
9.權利要求1所述的碘絡合多肽衍生物或其藥學上可接受的鹽或權利要求3所述的水凝膠在制備治療感染性疾病的藥物制劑的用途，其中所述感染由一種或多種選自下組的感染原引起或與之相關，該組由以下各項組成：細菌、蠕形螨、真菌或酵母菌和/或病毒。
10.根據權利要求9所述的用途，其特征在于：所述的感染包括皮膚感染、子宮內膜炎、陰道炎、外陰陰道假絲酵母病、宮頸炎、輸卵管炎、卵巢炎、卵巢膿腫、盆腔炎、生殖器結核、炎性盆腔包塊與盆腔疼痛、性傳播疾病、急性絨毛膜羊膜炎、產褥期感染、妊娠合并GBS感染、妊娠病毒性肝炎和妊娠期TORCH感染。
...【技術特征摘要】
1.碘絡合多肽衍生物或其藥學上可接受的鹽，其結構如式（1）所示：
2.根據權利要求1所述的碘絡合多肽衍生物或其藥學上可接受的鹽，所述的碘絡合多肽衍生物結構如式（2）所示：
3.水凝膠，其包含權利要求1或2所述的碘絡合多肽衍生物和碘，其中單質碘分散在碘絡合多肽衍生物溶液中形成凝膠材料，所述凝膠中碘絡合多肽衍生物和碘的質量比范圍為10:1-1:1。
4.根據權利要求3所述的水凝膠，其特征在于，所述凝膠中碘絡合多肽衍生物和碘的質量比為5:1,3:1或3:2。
5.根據權利要求3所述的水凝膠，其特征在于，所述凝膠中用于溶解碘絡合多肽衍生物的溶液選自能夠維持溶液狀態下ph值為5.5-8.0的任何一種緩沖液，可任選自磷酸鹽緩沖液、磷酸氫二鈉-檸檬酸緩沖液、tris、甘氨酰基-甘氨酸、n-二（羥乙基）甘氨酸、醋酸鈉緩沖液、碳酸鈉緩沖液、賴氨酸緩沖液、精氨酸緩沖液或其混合物；其中，磷酸鹽緩沖液包括磷酸緩沖液、磷酸二氫鈉緩沖液、磷酸氫二鈉緩沖液、磷酸鈉緩沖液或其混合物。
6.制備權利要求3所述的水凝膠的方法...
【專利技術屬性】
技術研發人員：楊志謀，林鳳，徐騰焱，陳嘉理，
申請(專利權)人：溫州醫科大學附屬第一醫院，
類型：發明
國別省市：
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