【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于生物醫(yī)用材料制備，具體涉及一種超高分子量聚谷氨酸及其制備方法。
技術(shù)介紹
1、聚谷氨酸(pga)是一種由谷氨酸為結(jié)構(gòu)單元的聚合物，其結(jié)構(gòu)與生物體內(nèi)多肽的類似，具有良好的生物相容性、生物可降解性以及生物安全性。另外，由于聚谷氨酸分子鏈上存在大量游離的羧基，一方面可以修飾活性分子用于藥物的遞送，也可以通過多羥基或者多胺基交聯(lián)劑進行交聯(lián)制備凝膠應用于生物組織工程，另一方面，羧基具有結(jié)合水的能力，這使得聚谷氨酸具有較高的吸水性和保濕性，可用于化妝品作為保濕成分等，由于聚谷氨酸的諸多優(yōu)勢使得其成為目前研究最為活躍的生物醫(yī)用高分子之一。
2、目前合成聚谷氨酸主要有三種方法分別為提取法、微生物發(fā)酵法以及化學合成法，提取法是從納豆中提取聚谷氨酸，由于納豆聚谷氨酸含量低導致提取工藝復雜、生產(chǎn)升本高并且難以大規(guī)模生產(chǎn)，而微生物發(fā)酵法是目前已經(jīng)工業(yè)化的制備聚谷氨酸的方法，可以產(chǎn)出10-2000kda的聚谷氨酸，但是其生產(chǎn)工藝復雜、分子量不易控制并且產(chǎn)能較低；而采用γ-保護基-l-谷氨酸-n-羧基環(huán)內(nèi)酸酐(即谷氨酸酯nca，下同)通過開環(huán)聚合的化學合成法是公斤級聚谷氨酸重要的合成方法，其工藝簡單、產(chǎn)物易于純化，所得聚谷氨酸分子量可控、分布系數(shù)小。
3、現(xiàn)有技術(shù)中，在化學合成法中，常在惰性氣體保護下，以堿性試劑(如三乙胺、硼氫化鈉、氫化鈉等)作為引發(fā)劑制備聚谷氨酸，該制備過程通常需要在密閉的手套箱中進行。比如，專利文獻cn102666566a公開了在氬氣保護下，以谷氨酸酯單體為原料，以三乙胺、硼氫化鈉或其結(jié)合作為引發(fā)
4、在使用開環(huán)聚合制備聚谷氨酸的方法中，以往工作主要致力于開發(fā)新型引發(fā)劑來制備高分子量的聚谷氨酸酯(pbg)，再通過脫除保護酯基得到對應分子量的聚谷氨酸。氫化鈉、氫化鉀、伯胺、仲胺等胺類化合物、過渡金屬配合物、六甲基二硅氮烷、三甲基硅基衍生物、al-席夫堿配合物、稀土金屬配合物、銨鹽和胺-硼烷路易斯酸堿對等被相繼開發(fā)出來。以上這些引發(fā)劑單獨或者復合使用，使得聚谷氨酸的分子量有了較大的提升。專利us4161948a中報道了使用三乙胺與氫化鈉復合引發(fā)聚谷氨酸與亮氨酸的nca單體進行聚合，可制備出25kda的聚合物，專利cn101511862a中也報道了使用氫化鉀、氫化鈉以及環(huán)己胺等混合引發(fā)制備制備氨基酸nca共聚物，可以得到分子量最高25kda的共聚物。近期北京大學呂華等人《j?yuan,z?yi,z?li,y?wang,&l?hua.(2018).a?s-sn?lewis?pair-mediatedring-opening?polymerization?ofα-amino?acid?n-carboxyanhydrides:fast?kinetics,high?molecular?weight,and?facile?bioconjugation.acs?macro?letters,7,892-897.》公開了使用三甲基錫-硫酚作為引發(fā)劑制備出了分子量高達800kda的聚谷氨酸芐酯，但引發(fā)劑硫酚屬劇毒化合物，其引發(fā)所得聚谷氨酸不適合生物醫(yī)學應用，并且其所得產(chǎn)物分子量與微生物發(fā)酵所得產(chǎn)物的分子量仍有一定的差距。
5、另外，γ-保護基-l-谷氨酸-n-羧基環(huán)內(nèi)酸酐(谷氨酸酯nca)單體的對水汽敏感，導致其合成大多在手套箱中或者使用真空線搭配實驗器具進行。為了解決這個問題，華東理工大學劉潤輝等人《wu?y,zhang?d,ma?p,et?al.lithium?hexamethyldisilazideinitiated?superfast?ring?opening?polymerization?of?alpha-amino?acid?n-carboxyanhydrides[j].nature?communications,2018,9(1).》公開了使用雙三甲基硅基胺基鋰作為引發(fā)劑在敞口體系中反應，制得分子量280kda的聚谷氨酸，解決了在空氣氛圍下合成聚谷氨酸的難題，但其所得產(chǎn)物分子量較低，仍與微生物發(fā)酵所得產(chǎn)物的分子量有較大差距。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、為了解決上述問題，本專利技術(shù)提供了一種空氣氛圍下，通過利用電負性強的金屬對應的氫化物(如氫化鎂、氫化鈣、氫化亞銅)和引發(fā)劑(如三乙胺、吡啶)形成復合引發(fā)體系，引發(fā)開環(huán)聚合反應，制備得到超高分子量的聚谷氨酸。
2、本專利技術(shù)的第一方面，提供了一種超高分子量聚谷氨酸，其由金屬氫化物和引發(fā)劑形成的復合引發(fā)體系與單體引發(fā)開環(huán)聚合反應，得到超高分子量聚谷氨酸。
3、進一步地，所述的金屬氫化物選自氫化鎂、氫化鈣、氫化亞銅中的一種或多種。
4、進一步地，所述的引發(fā)劑為有機胺類化合物和/或雜環(huán)類化合物。
5、優(yōu)選地，所述的有機胺類化合物選自三乙胺、二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二異丙胺、n-乙基甲胺、二正丁胺、二異丁胺、二仲丁胺、二叔丁胺、二戊胺、二正辛胺、二烯丙胺、二環(huán)己基胺、二苯胺中的一種或多種。
6、優(yōu)選地，所述的雜環(huán)類化合物選自吡啶、氮丙啶、吡咯、吡咯烷、咪唑、吲哚、哌啶、嘌呤中的一種或多種。
7、在本專利技術(shù)的一些實施例中，所述的引發(fā)劑為三乙胺。
8、在本專利技術(shù)的一些實施例中，所述的引發(fā)劑為吡啶。
9、進一步地，所述的聚合反應中，單體與引發(fā)劑的摩爾比為(1-50):1；所述的復合引發(fā)體系中，金屬氫化物的含量為引發(fā)劑的1-30wt％，具體如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％，優(yōu)選為1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％。
10、進一步地，所述的單體為谷氨酸酯-n-羧基環(huán)內(nèi)酸酐。
11、進一步地，所述的谷氨酸酯-n-羧基環(huán)內(nèi)酸酐為γ-烷基-l-谷氨酸-n-羧基環(huán)內(nèi)酸酐或者γ-芳基-l-谷氨酸-n-羧基環(huán)內(nèi)酸酐，其中，烷基選自甲基、乙基、叔丁基、烯丙基或叔丁基二甲基等；芳基選自芐基、或含有鹵原子、酚羥基、硝基、磺酸基等取代基的芐基，或二苯甲基、三苯甲基、乙基苯基苯、萘甲基、蒽甲基等，上述基團均可以作為谷氨酸γ位置的羧基保護基。
12、在本專利技術(shù)的一些實施例中，所述的谷氨酸酯-n-羧基環(huán)內(nèi)酸酐為γ-芐基-l-谷氨酸-n-羧基環(huán)內(nèi)酸酐、γ-叔丁基-l-谷氨酸-n-羧基環(huán)內(nèi)酸酐或γ-乙基-l-谷氨酸-n-羧基環(huán)內(nèi)酸酐。
13、進一步地，所述的超高分子量聚谷氨酸的分子量為1500-4000kda，其分子量分布系數(shù)1<pd<2。
14、本專利技術(shù)的第二方面，提供了一種超高分子量聚谷氨酸的制備方法，本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護點】
1.一種超高分子量聚谷氨酸，其特征在于，其由金屬氫化物和引發(fā)劑形成的復合引發(fā)體系與單體引發(fā)開環(huán)聚合反應，得到超高分子量聚谷氨酸；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超高分子量聚谷氨酸，其特征在于，所述的有機胺類化合物選自三乙胺、二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二異丙胺、N-乙基甲胺、二正丁胺、二異丁胺、二仲丁胺、二叔丁胺、二戊胺、二正辛胺、二烯丙胺、二環(huán)己基胺、二苯胺中的一種或多種；
3.一種超高分子量聚谷氨酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的金屬氫化物的含量為引發(fā)劑的1-30wt％。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的谷氨酸酯-N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐單體為γ-烷基-L-谷氨酸-N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐或者γ-芳基-L-谷氨酸-N-羧基環(huán)內(nèi)酸酐；
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的引發(fā)劑為有機胺類化合物和/或雜環(huán)類化合物；
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的谷氨酸酯-N-羧
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的聚谷氨酸酯與脫保護劑的摩爾比為1:(1-3)。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，
10.權(quán)利要求1-2任一項所述的超高分子量聚谷氨酸或權(quán)利要求3-9任一項所述的制備方法制備得到的超高分子量聚谷氨酸在藥物遞送、組織工程材料制備、軟組織修復中的應用。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種超高分子量聚谷氨酸，其特征在于，其由金屬氫化物和引發(fā)劑形成的復合引發(fā)體系與單體引發(fā)開環(huán)聚合反應，得到超高分子量聚谷氨酸；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的超高分子量聚谷氨酸，其特征在于，所述的有機胺類化合物選自三乙胺、二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二異丙胺、n-乙基甲胺、二正丁胺、二異丁胺、二仲丁胺、二叔丁胺、二戊胺、二正辛胺、二烯丙胺、二環(huán)己基胺、二苯胺中的一種或多種；
3.一種超高分子量聚谷氨酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的金屬氫化物的含量為引發(fā)劑的1-30wt％。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的谷氨酸酯-n-羧基環(huán)內(nèi)酸酐單體為γ-烷基-l-谷氨酸-...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：谷詩偉，李睿智，張堃，
申請(專利權(quán))人：愛美客技術(shù)發(fā)展股份有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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