【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】
本公開大體上涉及kif18a抑制劑、其組合物以及所述化合物和其組合物的使用方法。更具體而言，本公開涉及kif18a抑制劑和其用于治療由kif18a介導的疾病如癌癥的方法。
技術介紹
1、kif18a是一種驅動蛋白，其在細胞有絲分裂期間參與協助著絲點-微管(kt-mt)附著和染色體列隊(chromosomal?alignment)。其貨物域(cargo?domain)直接結合至蛋白質磷酸酶1(pp1)，并且將pp1攜載至mt的正端，在此pp1使著絲點復合體組分hec1去磷酸化，其進一步增強kt-mt在整個細胞分裂中期和后期的附著。kif18a的mt結合馬達域(motordomain)具有atp酶活性，其為kif18a沿mt晶格易位提供動力，由其c末端mt結合位點增強，并且在正端使生長中的微管加帽并解聚，由此抑制mt動力學。kif18a對mt動力學的這種調節常發生在隨后(或后隨)姊妹染色分體上，由此為由另一種驅動蛋白kif2c/mcak催化的前導姊妹染色分體運動提供平衡張力。kif18a功能喪失引起高染色體不穩定性(cin)細胞中的kt-mt附著缺陷和紡錘體內的張力喪失，從而導致超穩定、更長且多極的紡錘體、有絲分裂阻滯、中心體片段化和紡錘體組裝檢查點活化或細胞死亡。根據depmap?rnai數據再分析，將kif18a鑒定為cin高細胞所必需的最佳候選物之一。已報道的綜合致死性篩選也挑出kif18a作為潛在抗癌靶標，其敲低優先使cin高(而非cin低)、非整倍體和全基因組加倍細胞易于死亡。同基因型細胞系中的細胞毒性測定證實cin高細胞
技術實現思路
1、本公開提供了式(i)和式(ii)、式(iii)的化合物、其組合物以及使用所述化合物和其組合物治療與kif18a相關的疾病或疾患的方法。在一方面，提供了式(i)化合物：
2、
3、或其藥學上可接受的鹽，其中：x和z獨立地為o、n或ch；y為nh、n或ch；v和w獨立地為n或c；其中x和z中的至少一者為n或y為nh；環a為其中a1、a3和a4中的一者、兩者或三者獨立地為n、nra1、o或s，并且a1、a3和a4中的其余一者或兩者在存在時獨立地為ch或cr2，其中ra1為h或c1-3烷基；a2為n或c；a5至a8獨立地為ch、cr2、n或nra2，其中a5、a6、a7和a8中的至少兩者為ch或cr2，并且a5、a6、a7和a8中的其余一者或兩者在存在時為n或nra2，其中ra2為＝o；其中“*”指示與v的連接點；b1和b2各自獨立地為n、ch或crb，其中rb為鹵素；r1為c1-6烷基、c3-6環烷基、c3-10環烯基、3元至10元雜環烷基、-nra1c(o)nra2ra3、-nra4c(o)ora5、-nra6ra7、-n＝s(o)ra8ra9、-ora10、-s(o)ra11、-s(o)(nra12)ra13、-s(o)2nra14ra15、-s(o)2ra16或-(cra17ra18)0-1c(o)nra19ra20，其中r1的所述c1-c6烷基任選地被一個或多個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵素、-oh、氧代基、氰基、c3-10環烷基和任選地被一個或多個鹵基取代的3元至10元雜環烷基；其中r1的所述c3-6環烷基任選地被一個或多個獨立地選自由鹵素組成的組的取代基取代；其中r1的所述c3-10環烯基任選地被一個或多個獨立地選自由鹵素組成的組的取代基取代；并且其中r1的所述3元至10元雜環烷基任選地被一個或多個獨立地選自由鹵素、c1-6烷基和c1-6鹵烷基組成的組的取代基取代；ra1至ra20各自獨立地為氫、c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10環烷基、c3-10環烯基、3元至10元雜環烷基、3元至10元雜環烯基、c6-14芳基或5元至12元雜芳基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：鹵基、氰基、-oh、-o(c1-6烷基)、c2-6烯基、c3-10環烷基、-s(c1-6烷基)、＝cr1a1r1a2和任選地被一個或多個獨立地選自由鹵基、-oh和-o(c1-6烷基)組成的組的取代基取代的c1-6烷基，其中r1a1和r1a2各自獨立地為氫或c1-6烷基；或ra14和ra15與其所連接的氮一起形成任選地被一個或多個鹵基取代的3元至10元雜環烷基；每個r2獨立地為鹵素、c1-3烷基、c3-5環烷基、氰基、c1-3烷基氧基、c3-5環烷基氧基、羥基或nrb1rb2，其中r2的所述c1-3烷基任選地被一個或多個選自由-oh和氧代基組成的組的取代基取代，并且其中rb1和rb2獨立地任選地被c1-c3烷基取代，或rb1和rb2與其所連接的氮一起形成3元至6元環；或r1和a5的所述r2與其所連接的碳原子一起形成c3-c6環烷基或3元至10元雜環烷基；r3為哌啶基、吡咯烷基或氮雜環庚烷基，其中所述哌啶基、所述吡咯烷基或所述氮雜環庚烷基任選地被c3-10環烷基或3元至10元雜環烷基取代，其中所述c3-10環烷基或所述3元至10元雜環烷基與所述哌啶基、所述吡咯烷基或所述氮雜環庚烷基形成螺環或稠合雙環體系，或其中所述哌啶基、所述吡咯烷基或所述氮雜環庚烷基任選地被c1-2亞烷基取代以形成橋聯哌啶基、吡咯烷基或氮雜環庚烷基環系，其中所述哌啶基、所述吡咯烷基、所述氮雜環庚烷基或由所述c3-10環烷基、所述3元至10元雜環烷基或所述c1-2亞烷基與所述哌啶基、所述吡咯烷基或所述氮雜環庚烷基形成的所述螺環、稠合或橋聯雙環體系任選地被一個或多個獨立地選自由以下組成的組的取代基取代：c1-c3烷基、c1-c3鹵烷基和鹵基；r4為h、鹵基、氰基、-oh、-no2、-c(o)nrc1rc2、-nrc3rc4、-nrc5s(o)2rc6、-p(o)rc7rc8、-n＝s(o)rc9rc10、-s(o)(nrc11)rc12、-s(o)2rc13或任選地被一個或多個獨立地選自由鹵基和-oh組成的組的取代基取代的c1-6烷基；并且rc1至rc13各自獨立地為氫、c3-10環烷基或c1-6烷基，其中rc1至rc13的每個c1-c6烷基任選地被一個或多個獨立地選自由鹵基、-oh和-c(o)-o-c1-c3烷基組成的組的取代基取代，并且其中每個c3-10環烷基任選地被一個或多個獨立地選自由c1-c6亞烷基-oh組成的組的取代基取代。在一些實施方案中，當x為n，y為n，并且z為o時，則r4不為h。
4、在另一方面，提供了式(ii)化合物：
5、
6、或其藥學上可接受的鹽，其中：x和z獨立地為o、n或ch；y為nh或ch；v和w獨立地為n或c；其中x和z中的至少一者為n或y為nh；環a為其中a1、a3和a4中的一者或兩者獨立地為n、o或s，并且a1、a3和a4中的其余一者或兩者獨立地為ch或cr2；a2為n或c；a5至a8獨立地為ch、cr2或n，其中a5、a6、a7和本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種式(I)化合物：
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為N。
3.如權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z為N。
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y為NH。
5.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述環為
6.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述環為
7.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(I)化合物為式(I-a)化合物：
8.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(I)化合物為式(I-b)化合物：
9.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(I)化合物為式(I-c)化合物：
10.如權利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A為
11.如權利要求1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A為
12.如權利要求1-11中任一項所述的化合物或其藥學上可
13.如權利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A為
14.如權利要求1-9和13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A為
15.如權利要求1-9和13-14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A為
16.如權利要求1-15中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-10環烯基、3元至10元雜環烷基、-NRa6Ra7、-ORa10、-S(O)2NRa14Ra15或-S(O)2Ra16，
17.如權利要求1-16中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為
18.如權利要求1-17中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述環為
19.如權利要求1-18中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述環為
20.如權利要求1-19中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為哌啶基，其中所述哌啶基任選地被C3-10環烷基或3元至10元雜環烷基取代，其中所述C3-10環烷基或所述3元至10元雜環烷基與所述哌啶基形成螺環或稠合雙環體系，或其中所述哌啶基任選地被C1-2亞烷基取代以形成橋聯哌啶基環系，其中所述哌啶基或由所述C3-10環烷基、所述3元至10元雜環烷基或所述C1-2亞烷基與所述哌啶基形成的所述螺環、稠合或橋聯雙環體系任選地被一個或多個獨立地選自由C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基和鹵基組成的組的取代基取代。
21.如權利要求1-20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為
22.如權利要求1-19中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任選地被C3-10環烷基或3元至10元雜環烷基取代，其中所述C3-10環烷基或所述3元至10元雜環烷基與所述吡咯烷基形成螺環或稠合雙環體系，或其中所述吡咯烷基任選地被C1-2亞烷基取代以形成橋聯吡咯烷基環系，其中所述吡咯烷基或由所述C3-10環烷基、所述3元至10元雜環烷基或所述C1-2亞烷基與所述吡咯烷基形成的所述螺環、稠合或橋聯雙環體系任選地被一個或多個獨立地選自由C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基和鹵基組成的組的取代基取代。
23.如權利要求1-19和22中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為
24.如權利要求1-19中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為氮雜環庚烷基，所述氮雜環庚烷基任選地被C3-10環烷基或3元至10元雜環烷基取代，其中所述C3-10環烷基或所述3元至10元雜環烷基與所述氮雜環庚烷基形成螺環或稠合雙環體系，或其中所述氮雜環庚烷基任選地被C1-2亞烷基取代以形成橋聯氮雜環庚烷基環系，其中所述氮雜環庚烷基或由所述C3-10環烷基、所述3元至10元雜環烷基或所述C1-2亞烷基與所述氮雜環庚烷基形成的所述螺環、稠合或橋聯雙環體系任選地被一個或多個獨立地選自由C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基和鹵基組成的組的取代基取代。
25.如權利要求1-19和24中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3為
26.如權利要求1-25中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為氫、鹵基或-NRc5S(O)2Rc6。
27.如權利要求1-26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4為H、Br、
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【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】
1.一種式(i)化合物：
2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中x為n。
3.如權利要求1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中z為n。
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中y為nh。
5.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述環為
6.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述環為
7.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(i)化合物為式(i-a)化合物：
8.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(i)化合物為式(i-b)化合物：
9.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(i)化合物為式(i-c)化合物：
10.如權利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環a為
11.如權利要求1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環a為
12.如權利要求1-11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環a為
13.如權利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環a為
14.如權利要求1-9和13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環a為
15.如權利要求1-9和13-14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環a為
16.如權利要求1-15中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r1為c1-6烷基、c3-6環烷基、c3-10環烯基、3元至10元雜環烷基、-nra6ra7、-ora10、-s(o)2nra14ra15或-s(o)2ra16，
17.如權利要求1-16中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r1為
18.如權利要求1-17中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述環為
19.如權利要求1-18中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述環為
20.如權利要求1-19中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r3為哌啶基，其中所述哌啶基任選地被c3-10環烷基或3元至10元雜環烷基取代，其中所述c3-10環烷基或所述3元至10元雜環烷基與所述哌啶基形成螺環或稠合雙環體系，或其中所述哌啶基任選地被c1-2亞烷基取代以形成橋聯哌啶基環系，其中所述哌啶基或由所述c3-10環烷基、所述3元至10元雜環烷基或所述c1-2亞烷基與所述哌啶基形成的所述螺環、稠合或橋聯雙環體系任選地被一個或多個獨立地選自由c1-c3烷基、c1-c3鹵烷基和鹵基組成的組的取代基取代。
21.如權利要求1-20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r3為
22.如權利要求1-19中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r3為吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任選地被c3-10環烷基或3元至10元雜環烷基取代，其中所述c3-10環烷基或所述3元至10元雜環烷基與所述吡咯烷基形成螺環或稠合雙環體系，或其中所述吡咯烷基任選地被c1-2亞烷基取代以形成橋聯吡咯烷基環系，其中所述吡咯烷基或由所述c3-10環烷基、所述3元至10元雜環烷基或所述c1-2亞烷基與所述吡咯烷基形成的所述螺環、稠合或橋聯雙環體系任選地被一個或多個獨立地選自由c1-c3烷基、c1-c3鹵烷基和鹵基組成的組的取代基取代。
23.如權利要求1-19和22中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r3為
24.如權利要求1-19中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r3為氮雜環庚烷基，所述氮雜環庚烷基任選地被c3-10環烷基或3元至10元雜環烷基取代，其中所述c3-10環烷基或所述3元至10元雜環烷基與所述氮雜環庚烷基形成螺環或稠合雙環體系，或其中所述氮雜環庚烷基任選地被c1-2亞烷基取代以形成橋聯氮雜環庚烷基環系，其中所述氮雜環庚烷基或由所述c3-10環烷基、所述3元至10元雜環烷基或所述c1-2亞烷基與所述氮雜環庚烷基形成的所述螺環、稠合或橋聯雙環體系任選地被一個或多個獨立地選自由c1-c3烷基、c1-c3鹵烷基和鹵基組成的組的取代基取代。
25.如權利要求1-19和24中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r3為
26.如權利要求1-25中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r4為氫、鹵基或-nrc5s(o)2rc6。
27.如權利要求1-26中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r4為h、br、
28.如權利要求1-27中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中r4為
29.一種式(iii)化合物
30.一種式(ii)化合物：
31.如權利要求30所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中x為n。
32.如權利要求30或31所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中z為n。
33.如權利要求30-32中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中y為nh。
34.如權利要求30所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述環為
35.如權利要求30所述的化合...
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