【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于醫(yī)藥，具體涉及一類含有酰胺和三嗪類結(jié)構(gòu)的化合物、其制備方法、及其在纖維化，特別是肺纖維化方面的用途。
技術(shù)介紹
1、肺纖維化是一種間質(zhì)性肺疾病的末期表現(xiàn)，這種疾病以成纖維細(xì)胞增殖和大量的細(xì)胞外基質(zhì)沉積為特征，導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)的破壞。一種中老年人群常見的肺纖維化疾病是特發(fā)性肺纖維化。
2、特發(fā)性肺纖維化(idiopathic?pulmonary?fibrosis，ipf)是一種慢性、進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì)性肺疾病，病變局限在肺臟，好發(fā)于中老年人群，其肺組織學(xué)和/或胸部高分辨率hrct特征性表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(uip)。特發(fā)性肺纖維化(ipf)是一種病因不明的慢性進(jìn)行性纖維化肺炎的特殊表現(xiàn)形式。作為一種慢性間質(zhì)性肺病，ipf起病隱匿、病情逐漸加重，也可表現(xiàn)為急性加重。
3、ipf發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多尺度、多學(xué)科以及多種類的病理過(guò)程，如肺組織結(jié)構(gòu)、肺組織硬度、ecm的沉積、生物力學(xué)微環(huán)境變化、細(xì)胞因子的異常表達(dá)等ipf的特征性組織病理學(xué)改變是普通型間質(zhì)性肺炎，其主要病變?yōu)槔w維化。
4、ipf病例中約15％呈急性，因上呼吸道感染就診而發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難加重，多于6個(gè)月內(nèi)死于呼吸循環(huán)衰竭。絕大多數(shù)ipf為慢性型(可能尚有介于中間的亞急性型)，雖稱慢性中位生存期也只有3.2年。ipf死亡率高于大多數(shù)腫瘤，ipf被稱為一種“類腫瘤疾病”。
5、2018年，中國(guó)《第一批罕見病自錄》指定ipf為121中罕見病之一。ipf患者主要涉及50歲以上的人群，且男性多于女性。我國(guó)作為一個(gè)老齡化嚴(yán)
6、ipf中國(guó)的治療藥物主要是吡非尼酮、尼達(dá)尼布2款獲批藥物，但存在著諸如費(fèi)用高昂、藥物副作用明顯等不利因素，這導(dǎo)致患者的生存率依然偏低。此外，雷帕霉素(rapa)是一種自噬激活劑和成熟的抗衰老藥物，在動(dòng)物模型中顯示出逆轉(zhuǎn)成纖維細(xì)胞異常衰老和減輕纖維化的潛力，在纖維化治療研究中引起了極大的關(guān)注。但在ipf相關(guān)研究中，rapa的治療出現(xiàn)了單靶點(diǎn)治療的不足，盡管在動(dòng)物模型中抑制了成纖維細(xì)胞活化增殖但未能實(shí)現(xiàn)中止ipf進(jìn)程，同時(shí)還伴有長(zhǎng)期應(yīng)用導(dǎo)致全身免疫抑制等副作用。
7、目前，對(duì)于ipf，臨床上仍存在較大的未滿足需求。
8、關(guān)于動(dòng)物模型：博來(lái)霉素的不良反應(yīng)是造成肺纖維化，用于建立的肺纖維化小鼠模型，可以有效復(fù)制臨床上特發(fā)性肺纖維化患者的病理特征及分子變化，對(duì)特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病機(jī)制和治療的研究有重要作用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的一個(gè)目的是提供一種具體涉及一類含有酰胺和三嗪類結(jié)構(gòu)的化合物。
2、本專利技術(shù)的另一個(gè)目的是提供制備具有通式i的化合物的方法。
3、本專利技術(shù)的再一個(gè)目的是提供含有通式i的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在制備抗纖維化藥物，例如肺纖維化方面的應(yīng)用，特別是特發(fā)性肺纖維化方面的應(yīng)用。
4、現(xiàn)結(jié)合本專利技術(shù)的目的對(duì)本
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
進(jìn)行具體描述。
5、本專利技術(shù)具有通式(i)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
6、
7、其中，r1選自c1-c10的烷基，c3-c10的環(huán)烷基，苯基和被f、cl、br、i、no2、cn和c1-c10的烷基取代的苯基；r2選自h，c1-c10的烷基和c3-c10的環(huán)烷基。
8、優(yōu)選以下通式(i)化合物，
9、其中，r1選自c1-c4的烷基，c3-c6的環(huán)烷基，苯基和被f、cl、no2、cn和c1-c4的烷基取代的苯基；r2選自h，c1-c4的烷基和c3-c6的環(huán)烷基。
10、更加優(yōu)選的具有通式(i)的化合物如下，
11、
12、本專利技術(shù)所述通式(i)化合物可以通過(guò)以下路線合成：
13、
14、三聚氯氰ii在堿存在下與iii反應(yīng)，得到化合物iv；化合物iv在堿存在下與硫酚v反應(yīng)，得到化合物vi；化合物vi與酰肼vii反應(yīng)，得到化合物viii；化合物viii被氧化劑處理，得到目標(biāo)化合物i；其中r1和r2的定義如前所述。
15、本專利技術(shù)所述式i化合物，可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑等劑型。所述固體及液體口服制劑包括：片劑、分散片、糖衣劑、顆粒劑、干粉劑、膠囊劑和溶液劑。所述的注射劑包括：小針、大輸液、凍干粉針等。
16、本專利技術(shù)的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料選自：填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料、或其它賦形劑。
17、本專利技術(shù)的組合物，所述的藥學(xué)或食品學(xué)上可接受輔料。填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。
18、本專利技術(shù)所述通式i化合物具有抗纖維化作用，特別是肺纖維化方面，包括特發(fā)性肺纖維化方面的應(yīng)用。本專利技術(shù)所述通式i化合物的活性是通過(guò)體外抑制纖維化等實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證的。
本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，
2.權(quán)利要求1所定義的具有通式I的化合物，
3.權(quán)利要求2所定義的通式I化合物，選自下列化合物，
4.合成權(quán)利要求1-3任一所定義的屬于通式I的化合物的方法：
5.權(quán)利要求1-3之一所定義的任一通式I化合物在制備治療纖維化疾病藥物方面的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于纖維化疾病包括肺纖維化疾病。
7.權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于肺纖維化疾病包括特發(fā)性肺纖維化。
8.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-3任一的通式I化合物，以及適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體。
【技術(shù)特征摘要】
1.具有通式i結(jié)構(gòu)的化合物，
2.權(quán)利要求1所定義的具有通式i的化合物，
3.權(quán)利要求2所定義的通式i化合物，選自下列化合物，
4.合成權(quán)利要求1-3任一所定義的屬于通式i的化合物的方法：
5.權(quán)利要求1-3之一所定義的任一通式i化合物在制備治...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張國(guó)新，趙芳，裴祥，趙曉赟，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：天津市胸科醫(yī)院，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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