【技術實現步驟摘要】
本文提供作為glp-1r激動劑的苯并咪唑以及4-氮雜-、5-氮雜-、和7-氮雜-苯并咪唑的6-甲酸，制備所述化合物的方法，以及包括將所述化合物施用于需要其的哺乳動物的方法。
技術介紹
1、由于其患病率日漸增加以及相關的健康風險，糖尿病是重要的公眾健康問題。此疾病的特征在于由胰島素產生、胰島素作用、或二者的缺陷導致的高水平血糖。已確認出二種主要形式的糖尿病，1型和2型。1型糖尿病(t1d)是于身體的免疫系統破壞胰腺β細胞時發展出的，所述胰腺β細胞是身體內制造激素胰島素(調節血糖)的唯一細胞。為了生存，患有1型糖尿病的人必須通過注射或泵施用胰島素。2型糖尿病(通稱為t2dm)通常是從胰島素抵抗時或胰島素未充分生產以維持可接受的血糖水平時開始的。
2、目前已有供治療高血糖癥且既而治療t2dm的各種藥理學方法(hampp,c.等人useof?antidiabetic?drugs?in?the?u.s.,2003-2012,diabetes?care?2014,37,1367-1374)。這些可分組成六個重要類別，各自通過不同的主要機制起作用：(a)促胰島素釋放藥物，包括磺酰基-脲類(例如，格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide))、美格列奈類(meglitinides)(例如，納格列定(nateglidine)、瑞格列奈(repaglinide))、二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制劑(例如，西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、阿
3、然而，除了glp-1r激動劑和sglt2抑制劑之外，這些藥物的功效皆受到限制且未能解決最重要的問題，β細胞功能衰退和相關的肥胖癥。
4、在現代社會中，肥胖癥是非常普遍的慢性疾病且與許多醫學問題相關聯，包括高血壓、高膽固醇血癥以及冠心病。其還進一步與t2dm和胰島素抵抗高度關聯，后者通常伴隨高胰島素血癥或高血糖癥，或二者。此外，t2dm與冠狀動脈疾病風險增加二至四倍有關。目前，可以高效率地消除肥胖癥的唯一治療是減肥手術，但此治療昂貴且風險高。藥理學干預通常不太有效且涉及副作用。因此，顯然需要有副作用較少且方便施用的更有效的藥理干預。
5、雖然t2dm最常是與高血糖癥和胰島素抵抗相關聯，但是與t2dm相關聯的其他疾病還包括：肝臟胰島素抵抗、糖耐量受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、肥胖癥、血脂異常、高血壓、高胰島素血癥和非酒精性脂肪肝病(nafld)。
6、nafld是代謝綜合征的肝臟表現，且是一系列的肝臟病況，包含脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、纖維化、硬化和最終的肝細胞癌。nafld和nash被視為主要的脂肪肝疾病，因為它們占了肝臟脂質升高個體的最大比例。nafld/nash的嚴重性是基于脂質的存在、炎性細胞浸潤、肝細胞氣球樣變、以及纖維化的程度。雖然并非所有患有脂肪變性的個體皆會進展到nash，但是有相當一部分的個體會。
7、glp-1是響應于食物的攝取，由腸內的l-細胞所分泌的30個氨基酸長的腸促胰島素激素。glp-1已顯示出以生理和葡萄糖依賴性方式刺激胰島素的分泌，降低胰高血糖素分泌、抑制胃排空、降低食欲、以及刺激β-細胞的增殖。于非臨床實驗中，glp-1通過刺激對于葡萄糖依賴性的胰島素分泌重要的基因的轉錄以及通過促進β-細胞新生，來促進持續的β-細胞能力(meier等人，biodrugs.2003；17(2):93-102)。
8、在健康的個體中，glp-1通過刺激胰腺的葡萄糖依賴性胰島素分泌，導致周邊的葡萄糖吸收增加，而在調控餐后血糖水平中起重要作用。glp-1也會遏止胰高血糖素分泌，導致肝臟葡萄糖產量減少。此外，glp-1推遲胃排空且減緩小腸運動，從而推遲食物吸收。在患有t2dm的人中，glp-1的正常的餐后升高不存在或減少(vilsboll?t等人，diabetes.2001.50；609-613)。
9、holst(physiol.rev.2007,87,1409)和meier(nat.rev.endocrinol.2012,8,728)描述了glp-1受體激動劑，如glp-1、利拉魯肽和艾塞那肽-4(exendin-4)，具有通過降低空腹和餐后葡萄糖(fpg和ppg)來改善t2dm患者的血糖控制的三個主要藥理活性：(i)增加葡萄糖依賴性胰島素分泌(改良的第一和第二階段)，(ii)在高血糖情況下的胰高血糖素遏止活性，(iii)推遲胃排空速率，從而導致膳食所衍生的葡萄糖吸收的減緩。
10、仍然需要有易于施用的心血管代謝和相關疾病的預防和/或治療。
技術實現思路
1、本專利技術涉及式i的化合物
2、
3、或其藥學上可接受的鹽，其中
4、本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種式I的化合物，
2.權利要求1的化合物，其中所述化合物是式II的化合物
3.權利要求1或權利要求2的化合物，其中所述化合物是式III的化合物
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R4是-CH2-R5，其中R5是4-至5-元雜環烷基，其中若化合價允許，則所述雜環烷基可被0至2個獨立地選自下列的取代基取代：
5.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R4是-CH2-R6，其中R6是5-元雜芳基，其中若化合價允許，則所述雜芳基可被0至2個獨立地選自下列的取代基取代：
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R2是H，或其藥學上可接受的鹽。
7.權利要求6的化合物，其中所述化合物是
8.權利要求6的化合物，其中所述化合物是
9.一種化合物，其是2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧雜環丁-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸，或其藥學上可接受的鹽，其中所述鹽是tris鹽。
10.一
11.一種化合物，其是
12.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R2是CH3，或其藥學上可接受的鹽。
13.權利要求12的化合物，其中所述化合物是
14.權利要求12的化合物，其中所述化合物是
15.一種化合物，其是2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧雜環丁-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸，或其藥學上可接受的鹽，其中所述鹽是tris鹽。
16.一種化合物，其是作為游離酸的2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧雜環丁-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸。
17.一種化合物，其是
18.權利要求12的化合物，其中所述化合物是
19.權利要求12的化合物，其中所述化合物是
20.一種化合物，其是作為游離酸的下列化合物
21.一種化合物，其是
22.一種化合物，其是2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧雜環丁-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸，DIAST-X2：
23.一種2-({4-[(2S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2S)-氧雜環丁-2-基甲基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸的無水1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-胺鎓鹽的晶型(形式I)，其具有包含至少兩個特征峰的粉末X-射線衍射圖(CuKα輻射)，所述特征峰就2θ而言選自3.7±0.2°；7.3±0.2°；8.5±0.2°；10.1±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°處。
24.權利要求23的晶型，其具有包含峰的粉末X-射線衍射圖，所述峰為就2θ而言選自3.7±0.2°；7.3±0.2°；8.5±0.2°；10.1±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°處的至少三個特征峰。
25.權利要求23的晶型，其具有包含峰的粉末X-射線衍射圖，所述峰為就2θ而言選自3.7±0.2°；7.3±0.2°；8.5±0.2°；10.1±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°處的至少四個特征峰。
26.權利要求23的晶型，其具有包含峰的粉末X-射線衍射圖，所述峰為就2θ而言選自3.7±0.2°；7.3±0.2°；8.5±0.2°；10.1±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°處的至少五個特征峰。
27.權利要求23的晶型，其具有包含就2θ而言在3.7±0.2°和7.3±0.2°處的特征峰的粉末X射線衍射圖。
28.權利要求23的晶型，其具有包含就2θ而言在3.7±0.2°；7.3±0.2°和14.7±0.2°處的峰的粉末X射線衍射圖。
29.權利要求27或28的晶型，其中所述X-射線粉末衍射圖進一步包含至少一個就2θ而言選自8.5±0.2°；10.1±0....
【技術特征摘要】
1.一種式i的化合物，
2.權利要求1的化合物，其中所述化合物是式ii的化合物
3.權利要求1或權利要求2的化合物，其中所述化合物是式iii的化合物
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中r4是-ch2-r5，其中r5是4-至5-元雜環烷基，其中若化合價允許，則所述雜環烷基可被0至2個獨立地選自下列的取代基取代：
5.權利要求1-3中任一項的化合物，其中r4是-ch2-r6，其中r6是5-元雜芳基，其中若化合價允許，則所述雜芳基可被0至2個獨立地選自下列的取代基取代：
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中r2是h，或其藥學上可接受的鹽。
7.權利要求6的化合物，其中所述化合物是
8.權利要求6的化合物，其中所述化合物是
9.一種化合物，其是2-({4-[(2s)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2s)-氧雜環丁-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-甲酸，或其藥學上可接受的鹽，其中所述鹽是tris鹽。
10.一種化合物，其是作為游離酸的2-({4-[(2s)-2-(4-氯-2-氟苯基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2s)-氧雜環丁-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-甲酸。
11.一種化合物，其是
12.權利要求1-5中任一項的化合物，其中r2是ch3，或其藥學上可接受的鹽。
13.權利要求12的化合物，其中所述化合物是
14.權利要求12的化合物，其中所述化合物是
15.一種化合物，其是2-({4-[(2s)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2s)-氧雜環丁-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-甲酸，或其藥學上可接受的鹽，其中所述鹽是tris鹽。
16.一種化合物，其是作為游離酸的2-({4-[(2s)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2s)-氧雜環丁-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-甲酸。
17.一種化合物，其是
18.權利要求12的化合物，其中所述化合物是
19.權利要求12的化合物，其中所述化合物是
20.一種化合物，其是作為游離酸的下列化合物
21.一種化合物，其是
22.一種化合物，其是2-({4-[2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2s)-氧雜環丁-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-甲酸，diast-x2：
23.一種2-({4-[(2s)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-4-基]哌啶-1-基}甲基)-1-[(2s)-氧雜環丁-2-基甲基]-1h-苯并咪唑-6-甲酸的無水1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-胺鎓鹽的晶型(形式i)，其具有包含至少兩個特征峰的粉末x-射線衍射圖(cukα輻射)，所述特征峰就2θ而言選自3.7±0.2°；7.3±0.2°；8.5±0.2°；10.1±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°處。
24.權利要求23的晶型，其具有包含峰的粉末x-射線衍射圖，所述峰為就2θ而言選自3.7±0.2°；7.3±0.2°；8.5±0.2°；10.1±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°處的至少三個特征峰。
25.權利要求23的晶型，其具有包含峰的粉末x-射線衍射圖，所述峰為就2θ而言選自3.7±0.2°；7.3±0.2°；8.5±0.2°；10.1±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°處的至少四個特征峰。
26.權利要求23的晶型，其具有包含峰的粉末x-射線衍射圖，所述峰為就2θ而言選自3.7±0.2°；7.3±0.2°；8.5±0.2°；10.1±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°處的至少五個特征峰。
27.權利要求23的晶型，其具有包含就2θ而言在3.7±0.2°和7.3±0.2°處的特征峰的粉末x射線衍射圖。
28.權利要求23的晶型，其具有包含就2θ而言在3.7±0.2°；7.3±0.2°和14.7±0.2°處的峰的粉末x射線衍射圖。
29.權利要求27或28的晶型，其中所述x-射線粉末衍射圖進一步包含至少一個就2θ而言選自8.5±0.2°；10.1±0.2°；和16.9±0.2°處的峰。
30.權利要求29的晶型，其具有包含就2θ而言在3.7±0.2°；7.3±0.2°；14.7±0.2°；和16.9±0.2°處的峰的粉末x-射線衍射圖。
31.權利要求30的晶型，其具有包含就2θ而言在3.7±0.2°；7.3±0.2°；8.5±0.2°；10.1±0...
【專利技術屬性】
技術研發人員：G·E·阿斯普內斯，S·W·巴利，J·M·庫爾托，D·J·艾蒙茲，M·E·弗拉納根，二木建太郎，D·A·格里菲思，K·華德，連亞靜，C·林貝拉基斯，A·T·隆德雷根，A·M·馬蒂奧維茨，D·W·皮奧特羅夫斯基，R·B·魯格里，
申請(專利權)人：輝瑞公司，
類型：發明
國別省市：
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