【技術實現步驟摘要】
本專利技術屬于藥物制劑領域，具體涉及一種吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑的制備方法及其在特發性肺纖維化治療中的應用。
技術介紹
1、特發性肺間質纖維化(idiopathic?pulmonary?fibrosis,ipf)是一類肺間質疾病，屬于罕見病，主要表現為肺部間質和肺泡上皮細胞在炎癥損傷和自我修復過程中出現纖維化。特發性肺間質纖維化的發病原因包括病毒和細菌感染、藥物使用不當、粉塵環境的影響等等。臨床上的主要表現有干咳、呼吸困難，且患者呼吸功能隨著病情發展會不斷惡化。
2、吡非尼酮(pirfenidone，cas：53179-13-8)是一種小分子吡啶酮類化合物，化學名為5-甲基-1-苯基-2-(1h)-吡啶酮。它是一種細胞因子抑制劑，通過調節wnt/gsk-3β/β-catenin和tgf-β1/smad2/3信號通路抑制tgf-β誘導的smad3/9磷酸化，下調tgf-β細胞因子水平并且降低collageni、collagenⅱ、α-sma的mrna和纖維連接蛋白的mrna和蛋白質水平，從而減少其他。促ipf進程的細胞因子表達，降低炎癥因子導致的免疫反應，避免組織損傷及隨之引發的組織自我修復和ipf進程，減少ecm沉積，阻止hlf異常增殖，減弱collagenⅰ和collagenⅱ的表達和合成。
3、2014年，fda批準了吡非尼酮膠囊和片劑，是世界上率先獲批的用于ipf罕見病治療的兩種藥物之一。國內目前上市的藥品僅有吡非尼酮膠囊(艾思瑞北京康蒂尼藥業有限公司)和吡非尼酮片(北京凱因科技股份有限公司)。因
技術實現思路
1、為解決上述問題，本專利技術提供了一種吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑的制備方法和應用。本專利技術采用靜電噴霧技術制備吡啡尼酮藥物微球吸入粉霧劑，并對微球載體進行修飾來避免巨噬細胞的吞噬，為此類緩釋微球制劑提供了一種新的制備方法。相較于片劑和膠囊劑等傳統制劑能夠直接到達肺部，減少藥物損失，加強局部療效，延長藥物半衰期，提高生物利用度，減少給藥劑量，降低器官毒副作用。與噴霧劑和氣霧劑相比，粉霧劑不需要借助手動泵的壓力且能避免拋射劑的使用，患者主動吸入霧化藥物，提高了患者的用藥依從性及安全性。
2、本專利技術提供的技術方案如下：
3、一種吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑，所述吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑采用以下質量份數的原料制備而成：吡啡尼酮原料藥0.22～0.25份，載體材料1～3份，聚氧化乙烯0.2～0.8份和乙酸4～20份。
4、本專利技術還提供上述吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑載體材料mpeg-cs的合成方法，是通過以下技術方案實現的：
5、(1)稱取1g的殼聚糖溶于100ml?1％的乙酸溶液中，配置成10mg/ml的溶液備用。所述的殼聚糖分子量為20000～30000，脫乙酰度為90％～95％。
6、(2)稱取0.1g的聚乙二醇單甲醚羧基(mpeg-cooh)溶于1％乙酸溶液，加入0.0240g的edci和0.0144g的nhs在20℃下攪拌3h活化。
7、(3)將殼聚糖溶液滴進活化液，殼聚糖溶液與活化液的體積比為20：1；用naoh調節ph為5.0，20℃下攪拌48h。反應完成后，將溶液旋蒸至約剩余50ml，約為原始體積的1/2；移入8000～14000da的透析袋中用純水透析24h，透析結束后溶液轉移至表面皿冷凍干燥24h獲得白色固體產物mpeg-cs。
8、本專利技術還提供上述吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑的處方，是通過以下技術方案實現：
9、在上述緩釋微球吸入粉霧劑中，所述吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑采用以下處方制備而成：吡啡尼酮原料藥0.24％，載體材料1％～3％，聚氧化乙烯0.2％～0.8％和乙酸水溶液4％～20％。
10、其中，吡啡尼酮原料藥，載體材料，聚氧化乙烯的含量為其在乙酸水溶液中所占的比例(w/v％)，乙酸水溶液的含量為乙酸在水中所占的比例(v/v％)。
11、進一步的，所述載體材料為聚乙二醇修飾的殼聚糖(mpeg-cs)載體材料mpeg-cs。
12、本專利技術還提供上述吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：將吡非尼酮原料藥、載體材料和聚氧化乙烯溶于乙酸水溶液，磁力攪拌至完全溶解并且靜置一段時間使混合液中無氣泡；將混合液采用靜電噴霧處理，得到吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑。
13、進一步的，所述載體材料的制備方法包括：將殼聚糖溶于乙酸溶液中配置成殼聚糖溶液；將聚乙二醇單甲醚羧基溶于乙酸溶液，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和n-羥基琥珀酰亞胺得到活化液；將殼聚糖溶液滴進活化液，調整ph并充分攪拌反應，反應完成后，將溶液旋蒸后透析，冷凍干燥后得到載體材料mpeg-cs。
14、進一步的，將殼聚糖溶液滴進活化液，用naoh調節ph為5.0，20℃下攪拌48h；反應完成后，將溶液旋蒸，移入8000～14000da的透析袋中用純水透析24h，透析結束后溶液轉移至表面皿冷凍干燥24h，得到載體材料mpeg-cs。
15、進一步的，所述殼聚糖溶液中殼聚糖的濃度為10mg/ml。
16、進一步的，所述乙酸溶液的濃度為1％。
17、進一步的，聚乙二醇單甲醚羧基、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和n-羥基琥珀酰亞胺的質量比為8～12:2～3:1～2。優選為1：0.24：0.144。
18、進一步的，吡啡尼酮原料藥與載體的質量比為1：8.33。
19、進一步的，電噴工藝參數為：電壓12.5～17.5kv，噴速0.05～0.1mm/min，接收距離15～20cm，噴頭內徑0.34～0.51mm。
20、進一步的，所述制備方法包括：
21、(1)稱取處方量的吡非尼酮原料藥，載體材料mpeg-cs和助紡劑peo，溶于乙酸水溶液，37℃條件下磁力攪拌至完全溶解并且本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.一種吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑，其特征在于，所述吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑采用以下質量份數的原料制備而成：吡啡尼酮原料藥0.22～0.25份，載體材料1～3份，聚氧化乙烯0.2～0.8份和乙酸4～20份。
2.根據權利要求1所述的吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑，其特征在于，所述載體材料為聚乙二醇修飾的殼聚糖載體材料mPEG-CS。
3.根據權利要求1所述的吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：將吡非尼酮原料藥、載體材料和聚氧化乙烯溶于乙酸水溶液，磁力攪拌至完全溶解并且靜置一段時間使混合液中無氣泡；將混合液采用靜電噴霧處理，得到吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑。
4.根據權利要求1所述的吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，所述載體材料的制備方法包括：將殼聚糖溶于乙酸溶液中配置成殼聚糖溶液；將聚乙二醇單甲醚羧基溶于乙酸溶液，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺得到活化液；將殼聚糖溶液滴進活化液，調整pH并充分攪拌反應，反應完成后，將溶液旋蒸后透析，冷凍干燥后得到載體材
5.根據權利要求1所述的吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，將殼聚糖溶液滴進活化液，用NaOH調節PH為5.0，20℃下攪拌48h；反應完成后，將溶液旋蒸，移入8000～14000Da的透析袋中用純水透析24h，透析結束后溶液轉移至表面皿冷凍干燥24h，得到載體材料mPEG-CS。
6.根據權利要求1所述的吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，所述殼聚糖溶液中殼聚糖的濃度為10mg/mL。
7.根據權利要求1所述的吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，所述乙酸溶液的濃度為1％。
8.根據權利要求1所述的吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，聚乙二醇單甲醚羧基、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺的質量比為8～12:2～3:1～2。
9.根據權利要求1所述的吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，電噴工藝參數為：電壓12.5～17.5kV，噴速0.05～0.1mm/min，接收距離15～20cm，噴頭內徑0.34～0.51mm。
10.權利要求1或2所述的吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑在制備降低或消除肝毒性的肺部給藥制劑中的應用。
...【技術特征摘要】
1.一種吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑，其特征在于，所述吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑采用以下質量份數的原料制備而成：吡啡尼酮原料藥0.22～0.25份，載體材料1～3份，聚氧化乙烯0.2～0.8份和乙酸4～20份。
2.根據權利要求1所述的吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑，其特征在于，所述載體材料為聚乙二醇修飾的殼聚糖載體材料mpeg-cs。
3.根據權利要求1所述的吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：將吡非尼酮原料藥、載體材料和聚氧化乙烯溶于乙酸水溶液，磁力攪拌至完全溶解并且靜置一段時間使混合液中無氣泡；將混合液采用靜電噴霧處理，得到吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑。
4.根據權利要求1所述的吡啡尼酮緩釋微球吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，所述載體材料的制備方法包括：將殼聚糖溶于乙酸溶液中配置成殼聚糖溶液；將聚乙二醇單甲醚羧基溶于乙酸溶液，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和n-羥基琥珀酰亞胺得到活化液；將殼聚糖溶液滴進活化液，調整ph并充分攪拌反應，反應完成后，將溶液旋蒸后透析，冷凍干燥后得到載體材料mpeg-cs。
5.根據權利要求1所述的吡啡尼酮...
【專利技術屬性】
技術研發人員：姚俊華，劉宏飛，鄒誼，鮑世雪，
申請(專利權)人：江蘇萬高藥業股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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