【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及一種通式(i)的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，及其中間體和制備方法，以及在egfr相關(guān)疾病如癌癥中的用途。
技術(shù)介紹
1、表皮生長因子受體(egfr)是一種跨膜蛋白酪氨酸激酶，可作為egf家族成員觸發(fā)人類上皮細(xì)胞中egfr信號通路的受體，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，侵襲，轉(zhuǎn)移，凋亡和血管生成(nat.rev.cancer,2007,7,169-181；expert?opin.ther.targets,2012,16,15-31.)。人體內(nèi)egfr基因的過度表達(dá)、突變或擴(kuò)增致使egfr活性異常增加，會導(dǎo)致許多惡性腫瘤如食道癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肛門癌、頭頸部上皮癌、乳腺癌、肺癌、特別是非小細(xì)胞肺癌(nsclc)的產(chǎn)生(cells,2019,8,350-361.)。
2、protac(proteolysis?targeting?chimera)分子是一類能夠同時結(jié)合靶向蛋白和e3泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠被細(xì)胞的蛋白酶體識別，引起靶向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細(xì)胞中的含量。通過在protac分子引入能結(jié)合不同靶向蛋白的配體，使protac技術(shù)應(yīng)用于各種疾病的治療成為可能，該技術(shù)近年來同時得到了廣泛的關(guān)注(acs?chem.biol.2017,12,892-898；drug?discovery?today?technol.2019,31,15-27.)。
3、開發(fā)新型的結(jié)合egfr蛋白和e3泛素連接酶的protac藥物，用于
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的目的在于提供一種結(jié)構(gòu)新穎的、藥效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解egfr的化合物，用于治療與egfr相關(guān)疾病如癌癥。
2、本專利技術(shù)提供一種化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(i)所示的化合物，
3、b-l-k(i)；
4、在一些實(shí)施方案中，通式(i)所示的化合物選自通式(ia)或通式(ib)
5、b-l1-k1(ia)b-l-k2(ib)
6、在一些實(shí)施方案中，l1選自-cy1-、-cy1-ch2-、-cy1-cy2-ch2-、-cy1-cy2-，優(yōu)選-cy1-、-cy1-ch2-；
7、在一些實(shí)施方案中，l選自鍵或-c1-50烴基-，所述烴基中有1至20個亞甲基單元任選被-ak-、-cy-替換；
8、在一些實(shí)施方案中，l選自鍵或-c1-20烴基-，所述烴基中有1至10個亞甲基單元任選被-ak-、-cy-替換；
9、在一些實(shí)施方案中，每個-ak-各自獨(dú)立地選自-(ch2)q-、-(ch2)q-o-、-o-(ch2)q-、-(ch2)q-s-、-s-(ch2)q-、-(ch2)q-nrl-、-nrl-(ch2)q-、-(ch2)q-nrlc(＝o)-、-nrl(ch2)qc(＝o)-、-(ch2)q-c(＝o)nrl-、-c(＝o)-、-c(＝o)-(ch2)q-nrl-、-(c≡c)q-、-ch＝ch-、-si(rl)2-、-si(oh)(rl)-、-si(oh)2-、-p(＝o)(orl)-、-p(＝o)(rl)-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-或者鍵，所述的ch、-ch2-任選被1至2個選自氘、鹵素、＝o、oh、cn、c1-4烷基或c3-6環(huán)烷基的取代基所取代；
10、在一些實(shí)施方案中，q各自獨(dú)立的選自0、1、2、3、4、5或6；
11、在一些實(shí)施方案中，rl選自h、c1-4烷基、c3-7碳環(huán)基、4至10元雜環(huán)基；
12、在一些實(shí)施方案中，每個-cy-各自獨(dú)立地選自鍵或者任選被1至4個rl2取代的如下基團(tuán)之一：4-8元雜單環(huán)基、4-12元雜并環(huán)基、5-13元雜螺環(huán)基、7-12元雜橋環(huán)基、c3-7單環(huán)烷基、c4-7單環(huán)烯基、c4-12并環(huán)烷基、c5-13螺環(huán)烷基、c5-12橋環(huán)烷基、5-10元雜芳基或c6-10芳基；
13、在一些實(shí)施方案中，ak選自ak1、ak2、ak3、ak4、ak5、ak6、ak7、ak8或ak9；
14、在一些實(shí)施方案中，ak選自ak1、ak2、ak3、ak4或ak5；
15、在一些實(shí)施方案中，-cy-選自cy1、cy2、cy3、cy4或cy5；
16、在一些實(shí)施方案中，-cy-選自cy1、cy2、cy3或cy4；
17、在一些實(shí)施方案中，l選自-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-cy4-ak4-cy5-ak5-、-cy1-cy2-cy3-cy4-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-ak3-cy4-ak4-ak5-、-ak1-cy1-ak2-cy2-ak3-cy3-ak4-cy4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-ak2-ak3-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy2-cy3-cy4-、-cy1-cy2-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy3-cy4-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy4-、-cy1-cy2-cy3-cy4-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-cy2-cy3-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-cy3-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-cy2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-ak2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-cy4-ak3-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-cy2-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-ak2-ak3-cy3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-ak3-cy4-ak4-ak5-、-cy1-ak1-ak2-ak3-ak4-cy2-cy3-cy4-ak5-、-cy1-cy2-ak1-ak2-ak3-ak4-cy3-cy4-ak5-、-cy1-cy2-cy3-ak1-ak2-ak3-ak4-cy4-ak5-、-ak1-ak2-ak3-ak4-ak5-cy1-cy2-cy3-cy4-、-ak1-cy1-cy2-cy3-cy4-ak2-ak3-ak4-ak5-、-ak1-ak2-cy1-cy2-cy3-cy4-ak3-ak4-ak5-、-ak1-ak2-ak3-cy1-cy2-cy3-cy4-ak4-ak5-、-ak1-ak2-a本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(I)所示的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，通式(I)所示的化合物選自通式(Ia)或通式(Ib)
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)
8.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，以及藥學(xué)上可接受的載體，優(yōu)選地，所述的藥物組合物中含有1～1500mg權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶。
9.權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶或者權(quán)利要求8所述的藥物組合物在用于制備治療與EGFR活性或表達(dá)量相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶或者權(quán)利要求8所述的藥物組合物在用于制備治療與抑制或降解EGFR相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，優(yōu)選癌癥例如肺癌。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，化合物選自通式(i)所示的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，通式(i)所示的化合物選自通式(ia)或通式(ib)
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，
6.根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氘代物、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中，
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或者其立體...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：張晨，王健民，石榮華，王婷，李瑤，嚴(yán)龐科，
申請(專利權(quán))人：西藏海思科制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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