【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)涉及醫(yī)藥，具體地，本專利技術(shù)涉及用于egfr蛋白降解的化合物及其用途。
技術(shù)介紹
1、her家族受體酪氨酸激酶是細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和存活的中介因子。該受體家族包括四個(gè)不同成員，即表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr、erbb1或her1)、her2(erbb2)、her3(erbb3)和her4(erbb4)。配體結(jié)合后，該受體形成同二聚體或異二聚體，隨后內(nèi)源性酪氨酸激酶活性的激活導(dǎo)致受體自身磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)分子的激活。已經(jīng)證明，過表達(dá)或突變所致的egfr活化調(diào)節(jié)作用牽涉到多種類型的人類癌癥包括結(jié)直腸癌、胰腺癌、膠質(zhì)瘤、頭頸癌和肺癌，特別是非小細(xì)胞肺癌(nsclc)中，并且多年來已經(jīng)研發(fā)了多種egfr靶向劑，已經(jīng)有三代藥物在臨床中應(yīng)用。
2、在實(shí)際的臨床應(yīng)用中，患者在使用一代或二代egfr抑制劑后，一般會(huì)在8-12個(gè)月產(chǎn)生egfrt790m的耐藥突變，而導(dǎo)致藥物失去治療效果。雖然，后來上市的三代egfr抑制劑，如奧希替尼、阿美替尼等，能夠有效克服egfrt790m突變耐藥。但是在使用一段時(shí)間后，仍然會(huì)出現(xiàn)egfrc797s等耐藥突變，導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。
3、在使用egfr小分子酪氨酸激酶抑制劑治療過程中頻繁出現(xiàn)的突變耐藥問題，成為臨床上亟待解決的難題。雖然，目前報(bào)道了一些egfr變構(gòu)抑制劑化合物，如eai045等，能夠克服c797s耐藥，但是臨床效果有限。近些年來，一些專利(wo2019149922、wo2021127561)報(bào)道了一系列protac類型的化合物能夠通過降解egfr蛋白，克服c797s的耐藥
4、綜上，雖然在egfr變構(gòu)抑制劑和egfr降解劑上取得了一些進(jìn)展，但是，本領(lǐng)域仍需要尋找更多更有臨床價(jià)值的egfr蛋白調(diào)節(jié)藥物，用于目前egfr失調(diào)導(dǎo)致的疾病的治療，尤其是egfr陽性的非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)的一個(gè)目的是提供一種式i所示的化合物。
2、本專利技術(shù)的另一個(gè)目的是提供式i所示的化合物在預(yù)防和/或治療egfr相關(guān)疾病方面的用途。
3、在本專利技術(shù)的第一方面，提供了一種式i所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、同位素或前藥，
4、
5、其中，
6、x3選自無，nh，nr；
7、x2選自nr、o、s；
8、各r獨(dú)立地選自c1-6烷基、鹵代c1-6烷基；
9、x1選自ch，n；
10、x4選自ch，n；
11、環(huán)b選自下組：取代或未取代的6-7元亞雜環(huán)基、取代或未取代的7-9元亞雜螺環(huán)基；所述的取代是基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自下組的取代基取代：h、鹵素、氨基、硝基、羥基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、鹵代c1-6烷基、c1-6羥基烷基；
12、環(huán)a選自下組：取代或未取代的c6-10芳基，取代或未取代的6-10元雜芳基；所述的取代是指基團(tuán)上的0-1個(gè)氫被r6取代，以及m個(gè)氫被r7取代；m為0，1，或2；
13、其中，
14、r6選自下組：c1-6烷基、c1-6羥基烷基、鹵代c1-6烷基、-p(o)rarb、-c(o)r、-c(o)nhr、-c(o)nrarb、-oc(o)-or、-oc(o)nhr、-oc(o)nrarb、-s(o)2r、-nr-s(o)2r、-nr-c(o)-or、-nh-c(o)-or、c1-4烷基取代或未取代的4-7元雜環(huán)基-o-；
15、ra和rb各自獨(dú)立地為c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基，或者，ra和rb與其共同相連的雜原子一起形成5-7元雜環(huán)；
16、r7選自下組：h、鹵素、氨基、硝基、羥基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、鹵代c1-6烷基、c1-6羥基烷基；
17、r1選自鹵素；
18、r2選自h、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的2-6元雜烷基；其中，所述的雜烷基中包含至少一個(gè)選自下組的雜原子：o，n和s，其中，所述的取代是指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自下組的基團(tuán)取代：氰基、硝基、羥基、氨基、鹵素；
19、r3選自鹵素；
20、各個(gè)r4各自獨(dú)立地為h、鹵素；
21、各個(gè)r5各自獨(dú)立地為h、鹵素、c1-6烷基；或兩個(gè)r5與其共同相連的碳原子一起形成c3-6元環(huán)烷基；
22、r8選自：c1-6烷基、鹵代c1-6烷基。
23、在另一優(yōu)選例中，r6位于連接位點(diǎn)的鄰位。
24、在另一優(yōu)選例中，環(huán)a選自下組：
25、其中，r6、r7、m如本專利技術(shù)第一方面所述。
26、在另一優(yōu)選例中，環(huán)b為取代或未取代的選自下組的基團(tuán)：
27、其中，所述的取代是基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自下組的取代基取代：h、鹵素、氨基、硝基、羥基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基、鹵代c1-6烷基、c1-6羥基烷基。
28、在另一優(yōu)選例中，環(huán)b被選自下組的取代基取代：h、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6環(huán)烷基。
29、在另一優(yōu)選例中，r6選自下組：c1-6烷基、c1-6羥基烷基、-p(o)rarb、-c(o)nhr、-c(o)nrarb、-oc(o)nhr、-oc(o)nrarb、-s(o)2r、-nr-s(o)2r、-nr-c(o)-or、-nh-c(o)-or；
30、ra和rb各自獨(dú)立地為c1-4烷基、c3-6環(huán)烷基，或者，ra和rb與其共同相連的雜原子一起形成5元雜環(huán)。
31、在另一優(yōu)選例中，所述的化合物具有式ii-1所示的結(jié)構(gòu)：
32、
33、其中，
34、x1選自ch，n；
35、x2選自nr；
36、r選自c1-3烷基、鹵代c1-3烷基(較佳地為cf3)；
37、x3選自無，nh；
38、r1選自鹵素；
39、r2選自：h、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的2-4元雜烷基；其中所述的雜烷基中包含至少一個(gè)選自下組的雜原子：o,n和s，其中，所述的取代是指基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自下組的基團(tuán)取代：氰基、硝基、羥基、氨基、鹵素；
40、r3選自鹵素；
41、各個(gè)r4各自獨(dú)立地為h、鹵素；
42、各個(gè)r5各自獨(dú)立地為h、鹵素、c1-3烷基；或兩個(gè)r5與其共同相連的碳原子一起形成c3-4元環(huán)烷基；
43、r6選自下組：
44、r7選自下組：h、c3-6環(huán)烷基、鹵素、c1-6烷基、c1-6烷氧基；
45、r8選自下組：c1-4烷基、鹵代c1-4烷基；
46、m為0,1或2。
47、在另一優(yōu)選例中，r4和r5不同時(shí)為鹵素。
48、在另一優(yōu)選例中，r4為f，且r5為h。
本文檔來自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種式I所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、同位素或前藥，
2.一種化合物，其特征在于，所述化合物為式Ⅱ化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、同位素化合物或前藥，
3.一種式Ⅲ所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、同位素或前藥，
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，環(huán)B選自下組：取代或未取代的6-7元亞雜環(huán)基、或取代或未取代的7-10元亞雜螺環(huán)基；較佳地，環(huán)B為取代或未取代的選自下組的基團(tuán)：
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，環(huán)C為取代或未取代的選自下組的基團(tuán)：6-7元亞雜環(huán)基、5-6元亞雜芳基、或7-10元亞雜螺環(huán)基；較佳地，環(huán)C為取代或未取代的選自下組的基團(tuán)：其中，所述的取代是基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自下組的取代基取代：H、鹵素、氨基、氧代(＝O)、硝基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6羥基烷基，或任意兩個(gè)氫原子相連形成鍵或-(CH2)q-，其中
6.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有式2所示的結(jié)構(gòu)：
7.一種化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、同位素或前藥，其特征在于，所述化合物選自下組：
8.一種藥物組合物，其特征在于，包括(a)治療有效量的權(quán)利要求1或2或3或7所述的化合物作為活性成分，和(b)藥學(xué)上可接受的載體。
9.一種權(quán)利要求1或2或3或7所述的化合物的用途，其特征在于，用于選自下組的用途：
10.如權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述的EGFR激酶活性異?；蛲蛔兿嚓P(guān)的疾病選自下組：炎癥、癌癥、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代謝性疾病，或其組合。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種式i所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、同位素或前藥，
2.一種化合物，其特征在于，所述化合物為式ⅱ化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑合物、同位素化合物或前藥，
3.一種式ⅲ所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、同位素或前藥，
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，環(huán)b選自下組：取代或未取代的6-7元亞雜環(huán)基、或取代或未取代的7-10元亞雜螺環(huán)基；較佳地，環(huán)b為取代或未取代的選自下組的基團(tuán)：
5.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，環(huán)c為取代或未取代的選自下組的基團(tuán)：6-7元亞雜環(huán)基、5-6元亞雜芳基、或7-10元亞雜螺環(huán)基；較佳地，環(huán)c為取代或未取代的選自下組的基團(tuán)：其中，所述的取代是基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自下組的取代基取代：h、鹵素、氨基、氧代(＝o)、硝基...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：梁阿朋，韓舜勛，陳少清，吳豫生，李鈞，董勝利，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：浙江同源康醫(yī)藥股份有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：
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