【技術實現步驟摘要】
本專利技術涉及取代二氫茚基咪唑類化合物、其藥學上可接受的鹽、消旋體、對映異構體、溶劑化物、水合物、晶型或共晶在制備用于治療腫瘤的產品中的應用。
技術介紹
1、癌癥是對人類生命健康危害最大的疾病之一，每年都有大量的人死于癌癥。抗癌藥物的研發一直是藥學研究的熱點。因此，研發高效低毒、靶向性高的抗腫瘤藥物是目前亟待解決的問題。
技術實現思路
1、本專利技術涉及式i所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、消旋體、對映異構體、溶劑化物、水合物、晶型或共晶或者含有式i所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、消旋體、對映異構體、溶劑化物、水合物、晶型或共晶的組合物在制備用于治療腫瘤的產品中的應用，
2、
3、r1、r2各自獨立地選自h，d，f，cl，br，i和c1-6烷基。
4、在某些實施方案中，式i中r1、r2各自獨立地選自h，d，f，cl，br，i和c1-4烷基。
5、在某些實施方案中，式i中r1、r2各自獨立地選自h，d，f，cl，br，i，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
6、在某些實施方案中，式i中r1、r2各自獨立地選自h，d，f，cl，br，i，甲基，乙基，正丙基和正丁基。
7、在某些實施方案中，式i中r1、r2各自獨立地選自h，d，f，cl，br，i和甲基。
8、在某些實施方案中，式i中r1、r2各自獨立地選自h，f，cl，br，i和甲基。
9、在某些實施方案中，式i中
10、在某些實施方案中，所述化合物選自：
11、
12、在某些實施方案中，所述化合物選自：
13、在某些實施方案中，所述化合物選自：
14、在某些實施方案中，所述腫瘤為乳腺癌或黑色素瘤。在某些實施方案中，所述腫瘤為黑色素瘤。
15、在某些實施方案中，所述產品為藥物。
16、在某些實施方案中，所述組合物還包含一種或多種藥學上可接受的載體。
17、在某些實施方案中，所述組合物還包含一種額外的藥物，所述額外的藥物為化學治療劑(如環磷酰胺、氟尿嘧啶、鉑類、紫杉醇等)或免疫調節劑(比如免疫檢查點抑制劑例如ipilimumab和nivolumab等、酪氨酸激酶抑制劑例如伊馬替尼和奧希替尼等、蛋白酶體抑制劑例如硼替佐米等、抗生素類藥例如博來霉素等、烷化劑例如氮芥等、抗代謝藥例如甲氨蝶呤和阿糖胞苷等、激素藥例如他莫昔芬等、免疫活性劑、干擾素類活性劑和混合活性劑等)。
18、在某些實施方案中，本專利技術所述的化合物選自如下：
19、
20、
21、本專利技術的化合物可以互變異構形式存在，也可以消旋體或對映異構體形式存在，并且本專利技術同樣也包含了該類形式。
22、本專利技術涵蓋所述化合物的所有可能的結晶形式或多晶型物，其可為單一多晶型物或多于一種多晶型物的任意比例的混合物。
23、本專利技術的化合物可以溶劑合物(如水合物)的形式存在，其中本申請的化合物包含作為所述化合物晶格的結構要素的溶劑，例如水、甲醇或乙醇。所述溶劑的量可以化學計量比或非化學計量比存在。
24、本專利技術中，術語“藥學可接受的”或者與其可互換使用的“可藥用的”，例如在描述“藥學可接受的鹽”時，表示該鹽其不但可指受試者生理學上可接受，而且還可指在藥學上有使用價值的合成物質，例如在為進行手性拆分時所形成的作為中間體的鹽，雖然這種中間體的鹽并不能直接給予受試者，但該鹽可在為獲得本專利技術終產物中起作用。
25、本專利技術式i所示化合物還可以是其鹽的形式，一般是與有機或無機堿或酸形成的鹽。本專利技術優選藥學上可接受的鹽。本專利技術化合物的藥學上可接受的鹽可以是本專利技術物質與無機酸、羧酸或磺酸形成的鹽，特別優選的是例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、撲酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、富馬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氫碘酸、蘋果酸、鞣酸形成的鹽。其它的酸，如草酸，雖然其本身并非藥學上可接受的，但可以用于制備用作中間體的鹽，以獲得本專利技術化合物及其藥學上可接受的鹽。
26、本專利技術中，術語“藥學上可接受的載體”指在藥理學和/或生理學上與受試者和活性成分相容的載體，其是本領域公知的(參見例如remington's?pharmaceuticalsciences.edited?by?gennaro?ar,19th?ed.pennsylvania:mack?publishing?company,1995)。藥學上可接受的載體包括但不限于：ph調節劑，表面活性劑，離子強度增強劑，稀釋劑，維持滲透壓的試劑，延遲吸收的試劑，防腐劑，穩定劑。例如，ph調節劑包括但不限于磷酸鹽緩沖液。表面活性劑包括但不限于陽離子，陰離子或者非離子型表面活性劑，例如tween-80。離子強度增強劑包括但不限于氯化鈉。防腐劑包括但不限于各種抗細菌試劑和抗真菌試劑，例如對羥苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等。維持滲透壓的試劑包括但不限于糖、nacl及其類似物。延遲吸收的試劑包括但不限于單硬脂酸鹽和明膠。稀釋劑包括但不限于水，水性緩沖液(如緩沖鹽水)，醇和多元醇(如甘油)等。防腐劑包括但不限于各種抗細菌試劑和抗真菌試劑，例如硫柳汞，2-苯氧乙醇，對羥苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等。穩定劑具有本領域技術人員通常理解的含義，其能夠穩定藥物中的活性成分的期望活性，包括但不限于谷氨酸鈉，明膠，spga，糖類(如山梨醇，甘露醇，淀粉，蔗糖，乳糖，葡聚糖，或葡萄糖)，氨基酸(如谷氨酸，甘氨酸)，蛋白質(如干燥乳清，白蛋白或酪蛋白)或其降解產物(如乳白蛋白水解物)等。
27、本專利技術中，術語“治療”目的是緩解、減輕、改善或消除所針對的疾病狀態或病癥。如果受試者按照本文所述方法接受了治療量的所述化合物、其藥學可接受的鹽、消旋體、對映異構體、溶劑化物、水合物、晶型或共晶，該受試者一種或多種指征和癥狀表現出可觀察到的和/或可檢測出的降低或改善，則受試者被成功地“治療”了。還應當理解，所述的疾病狀態或病癥的治療不僅包括完全地治療，還包括未達到完全地治療，但實現了一些生物學或醫學相關的結果。
28、本專利技術所述化合物作為活性成分可以具有全身和/或局部作用，因此，其可以適宜的途徑進行給藥，所說的適宜途徑如口服、胃腸外、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、經皮、結膜、局部給藥或以植入物的形式給藥。
29、適于口服給藥的有可以迅速和/或以改變的方式傳遞活性成分的公知的給藥形式，如片劑(未包衣片或包衣片，如具有腸包衣或膜包衣的片劑)、膠囊、糖衣片、顆粒、小藥丸、粉劑、乳劑、混懸液和氣霧劑。
30、采用胃腸外給藥可能可避免吸收步驟(靜脈內、動脈內、心內、脊柱內或腰髓內給本文檔來自技高網...
【技術保護點】
1.式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、消旋體、對映異構體、溶劑化物、水合物、晶型或共晶或者含有式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、消旋體、對映異構體、溶劑化物、水合物、晶型或共晶的組合物在制備用于治療腫瘤的產品中的應用，
2.如權利要求1所述的用途，其中R1、R2各自獨立地選自H，D，F，Cl，Br，I和C1-4烷基。
3.如權利要求1或2所述的用途，其中R1、R2各自獨立地選自H，D，F，Cl，Br，I，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。
4.如權利要求1-3任一項所述的用途，其中R1、R2各自獨立地選自H，D，F，Cl，Br，I，甲基，乙基，正丙基和正丁基。
5.如權利要求1-4任一項所述的用途，其中R1、R2各自獨立地選自H，D，F，Cl，Br，I和甲基。
6.如權利要求1-5任一項所述的用途，其中R1、R2各自獨立地選自H，F，Cl，Br，I和甲基。
7.如權利要求1-6任一項所述的用途，其中R1選自F，Cl，Br，I和甲基，R2選自H，F，Cl，Br和I；
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