【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
本專利技術(shù)屬于藥物化工，具體涉及一種全流體氯代土霉素的制備方法。
技術(shù)介紹
1、鹽酸多西環(huán)素，化學(xué)名稱為6-甲基-4-(二甲氨基)-3，5，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽半乙醇半水合物，結(jié)構(gòu)式為：
2、
3、鹽酸多西環(huán)素是一種廣譜半合成四環(huán)素類抗生素，對(duì)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和衣原體有效，臨床用于呼吸道感染、膽道感染、扁桃體炎、淋巴結(jié)炎、蜂窩織炎、老年慢性支氣管炎、支原體肺炎、梅毒、淋病、斑疹傷寒、霍亂、回歸熱的治療，惡性瘧疾和鉤端螺旋體的預(yù)防，尚可短期服用作為旅行者腹瀉的預(yù)防用藥。氯代土霉素是生產(chǎn)鹽酸多西環(huán)素的重要中間產(chǎn)物，他是由土霉素經(jīng)過氯代反應(yīng)制得，并用于制備11α-氯-6-次甲基土霉素，而11α-氯-6-次甲基土霉素是生產(chǎn)強(qiáng)力霉素的重要中間體。現(xiàn)有技術(shù)的氯代土霉素的制備方法主要有以下幾種：
4、(1)“一種強(qiáng)力霉素關(guān)鍵中間體的合成研究(化學(xué)研究與應(yīng)用，2018，38(9)：1354-1357)”，通過向加入甲醇-氨溶液的土霉素中分批加入n-氯代乙酰苯胺反應(yīng)得到氯代土霉素，該方法操作簡(jiǎn)單，方便，但土霉素氯代屬于放熱反應(yīng)且固體-固體之間反應(yīng)，局部放熱量大，導(dǎo)致副產(chǎn)物增多，收率低。
5、(2)“一種氯代土霉素的制備方法(cn106946816a；公開日：2017.04.12)”，其工藝步驟：以甲醇為溶劑，加入土霉素，降溫后加入n-氯代丁二酰亞胺，反應(yīng)一小時(shí)后，過濾，將所得固體干燥，即可得到氯
6、(3)“一種氯代土霉素的制備方法(cn111393319a；公開日：2020.04.22)”，其工藝步驟：以水為溶劑，加入三聚氰酸固體，溶解后，向溶液中通入氯氣，反應(yīng)得到一氯異氰尿酸固體，然后以甲醇為溶劑，加入土霉素，再加入一氯異氰尿酸固體，反應(yīng)得到氯代土霉素；但此工藝使用氯氣，危險(xiǎn)性較高，且固體投料較多，人力消耗大。
7、(4)“一種n-氯代土霉素的合成方法(cn115043751a；公開日：2022.09.13)”，其工藝步驟：(1)將裝有溫度計(jì)、攪拌器的四口燒瓶置于冷凍機(jī)中，加入甲醇，降溫；(2)降到-15～-10℃后，加入土霉素，攪拌；(3)先滴加助劑，后滴加次氯酸叔丁酯，保溫繼續(xù)反應(yīng)1～1.5h；其中，助劑為二甲胺、一甲胺或無水乙酸鈉溶液，次氯酸叔丁酯的加入量為土霉素的1.5當(dāng)量；(4)過濾，濾餅用冷甲醇漂洗，之后旋蒸干燥，得到n-氯代土霉素。但此工藝所用次氯酸叔丁酯在光照或過熱時(shí)易發(fā)生激烈分解反應(yīng)，需要低溫、避光、惰性氣體中保存，危險(xiǎn)性高。
8、因而，現(xiàn)有氯代土霉素的制備方法無法形成連續(xù)性作業(yè)，生產(chǎn)效率低，通常采用固體投料，需要大量人力投入，并伴有固廢生成，增加回收難度，或采用有毒氯化劑，危險(xiǎn)性較高等問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本專利技術(shù)解決的技術(shù)問題是提供一種全流體氯代土霉素的制備方法。
2、為了解決上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案如下：
3、一種全流體氯代土霉素的制備方法，包括以下步驟：
4、1)溶液a配制
5、向反應(yīng)器中加入甲醇和無水氯化鈣，攪拌溶解并降溫，降到預(yù)定溫度后，加入土霉素，攪拌，加入三乙胺后攪拌溶清得到溶液a，保溫備用；
6、2)溶液b配制
7、向反應(yīng)器中加入甲醇和氯代試劑，攪拌溶解得到溶液b，保溫備用；
8、3)氯代土霉素制備
9、向反應(yīng)器中加入甲醇，降溫后滴加溶液a和溶液b，滴加完畢后，繼續(xù)降溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濾餅用冷甲醇漂洗，濾餅烘干得到氯代土霉素。
10、所述步驟1)中無水氯化鈣與土霉素質(zhì)量比為0.04～0.06：1。
11、所述步驟1)中三乙胺與土霉素的摩爾比為0.25～0.35：1。
12、所述步驟1)和步驟2)中甲醇總含量與土霉素的體積質(zhì)量比為12～14：1。所述步驟2)中氯代試劑為氯代乙酰苯胺。
13、所述步驟2)中氯代乙酰苯胺與土霉素摩爾比為1.05～1.1：1。
14、所述步驟3)是同時(shí)將溶液a和溶液b勻速滴加到反應(yīng)器中。
15、所述步驟3)溶液a和溶液b的滴加時(shí)間相同為60～70min。
16、所述步驟3)中濾餅用冷甲醇漂洗，60℃真空烘干。
17、所述步驟1)～3)中反應(yīng)溫度為-12～-8℃。
18、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本專利技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)：
19、(1)本專利技術(shù)首次將土霉素完全溶解后進(jìn)行液體-液體反應(yīng)，極大減少了副反應(yīng)的發(fā)生以及反應(yīng)不完全的問題。
20、(2)本專利技術(shù)采用土霉素溶液與氯代試劑溶液互相勻速低溫滴加，為反應(yīng)提供了一個(gè)持續(xù)且穩(wěn)定的弱堿性環(huán)境，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。
21、(3)本專利技術(shù)真正做到了全流體制備氯代土霉素，提高了生產(chǎn)效率，極大的節(jié)省人力消耗，且無固廢產(chǎn)生，后處理成本低，便于回收。
本文檔來自技高網(wǎng)...【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：所述步驟1)中無水氯化鈣與土霉素質(zhì)量比為0.04～0.06：1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：所述步驟1)中三乙胺與土霉素的摩爾比為0.25～0.35：1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：所述步驟1)和步驟2)中甲醇總含量與土霉素的體積質(zhì)量比為12～14：1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：所述步驟2)中氯代試劑為氯代乙酰苯胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：所述步驟2)中氯代乙酰苯胺與土霉素摩爾比為1.05～1.1：1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：所述步驟3)是同時(shí)將溶液A和溶液B勻速滴加到反應(yīng)器中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：所述步驟3)溶液A和溶液B的滴加
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：所述步驟3)中濾餅用冷甲醇漂洗，60℃真空烘干。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：所述步驟1)～3)中反應(yīng)溫度為-12～-8℃。
...【技術(shù)特征摘要】
1.一種全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：所述步驟1)中無水氯化鈣與土霉素質(zhì)量比為0.04～0.06：1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：所述步驟1)中三乙胺與土霉素的摩爾比為0.25～0.35：1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：所述步驟1)和步驟2)中甲醇總含量與土霉素的體積質(zhì)量比為12～14：1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全流體氯代土霉素的制備方法，其特征在于：所述步驟2)中氯代試劑為氯代乙酰苯胺。
6.根據(jù)權(quán)利要...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：黃忠明，張富榮，蔡慧，李彤，郭雅麗，金亮，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：揚(yáng)州聯(lián)博藥業(yè)有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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